Role of the protease MT4-MMP in the arterial vasculature

Resumen

Las células de musculatura lisa vascular (del inglés smooth muscle cells, SMCs) de la pared arterial son las responsables de conferir las propiedades mecano-elásticas a las arterias mediante la síntesis y organización de una matriz extracelular específica (del inglés extracellular matrix, ECM) y la contracción. Esta ECM está compuesta principalmente por fibras de colágeno y de elastina que aportan la elasticidad y retroceso necesario para que la pared soporte la carga de energía derivada de cada contracción cardiaca en las grandes arterias de conductancia que transfieren el flujo sanguíneo a las arterias de resistencia, encargadas de regular el aporte de sangre a los órganos y tejidos mediante el control de su diámetro. Las alteraciones en estas propiedades mecánico-elásticas de la pared vascular están ligadas a la generación de patologías vasculares como la formación de aneurismas. Mt4-mmp (del inglés membrane-type 4 matrix metalloproteinase, también conocida como Mmp17) se expresa en SMCs vasculares, donde aún no se conoce la función o posible(s) sustrato(s). El análisis de la vasculatura del ratón deficiente en Mt4-mmp (Mt4-mmp-/-) reveló que la ausencia de Mt4-mmp impide la correcta maduración de las SMCs en la aorta, que presentan una distribución y una conexión con la ECM alterada, lo que afecta a la estructura de la pared y genera cambios hemodinámicos. Como resultado, el ratón deficiente es hipotenso y tiene mayor susceptibilidad a daño. En particular, desarrolla más frecuentemente aneurismas torácicos aórticos en respuesta a angiotensina II y una mayor íntima en respuesta a daño. El fenotipo de la pared vascular pudo ser restaurado en el ratón Mt4-mmp-/- tras la inyección de lentivirus que codificaban para la proteína Mt4-mmp catalíticamente activa. En concordancia con lo anterior, hemos descubierto que la actividad catalítica de Mt4-mmp es necesaria durante el desarrollo de la aorta, procesando una proteína denominada osteopontin (Opn) que induce la señalización por la quinasa c-Jun N-terminal (JNK). De hecho, la expresión mediada por lentivirus del fragmento N-terminal de Opn resultante del corte de Mt4-mmp, rescata el fenotipo y la fosforilación de JNK en la aorta de ratones Mt4-mmp-/- neonatos. El análisis de mutaciones de MT4-MMP en pacientes con aneurisma torácico aórtico, determinó la presencia de una mutación que impide su expresión (MT4-MMP-R373H) reforzando el hecho de que Mt4-mmp es necesaria para el correcto funcionamiento de la pared vascular arterial.