Significado biológico de las isoformas de C4b-binding protein (C4BP

Resumen

El sistema del Complemento es un mecanismo de defensa contra microorganismos. Uno de los reguladores de este potente sistema es la glicoproteína plasmática C4b-binding protein (C4bBP). C4BP humano es un heteroligómero compuesto por dos subunidades diferentes, C4BPalfa y C4BPbeta, que se organizan en tres complejos de alto peso molecular: alfa7B1, alfa7B0 y alfa6B1. Los polipéptidos C4BPalfa y C4BPbeta están codificados por los genes C4BPA y C4BPB, respectivamente, que se expresan en el hígado. En las cadenas C4BPalfa reside la función reguladora del Complemento, mientras que con la cadena C4BPbeta une la proteína anticoagulatoria, proteína S. La unión de la proteína S a C4BPbeta inactiva su función cofactora de la proteína C: Puesto que, sólo el exceso molar de la proteína S sobre los polipéptidos C4BPbeta se encuentra en forma libre y activa, in vivo debe existir una estrecha regulación de las isoformas de C4BP que contienen cadena beta, y así evitar la interferencia con el normal funcionamiento de la vía anticoagulatoria de la proteína C activada. Los resultados obtenidos en esta tesis revelan que son los niveles relativos de expresión de los genes C4BPA y C4BPB los que determinan el patrón de isoformas de C4BP. El patrón de isoformas de C4BP es además, heterogéneo en la población normal. Este patrón está determinado genéticamente, es característico de cada individuo y en condiciones normales permanece constante en el tiempo. Sin embargo, durante la respuesta de fase aguda se produce una elevación en los niveles plasmáticos de C4BP de hasta 4 veces, produciéndose cambios en el patrón de isoformas de C4BP. Estudios in vitro muestran que estos cambios con consecuencia del efecto diferencial que las citoquinas de fase aguda tienen sobre los genes C4BPA y C4BPB. Los cambios que ocurren en el patrón de isoformas C4BP durante la respuesta de fase aguda in vivo se puede entender como un mecanismo para m