Regulación del gen SPROUTY-2 por vitamina D y efecto de SPROUTY-2 sobre CHD1/E-cadherina y CLDN7/claudina-7 en cáncer de colon

Resumen

El cáncer colorrectal (CRC) es uno de los de mayor prevalencia y mortalidad en todo el mundo. Se origina como resultado de la transformación maligna de las células epiteliales que recubren el interior del colon y recto. Estudios epidemiológicos y preclínicos indican que la 1,25-dihidroxivitamina D3 (1,25(OH)2D3), el metabolito más activo de la vitamina D en nuestro organismo, tiene efectos protectores frente al CRC. Nuestro laboratorio ha demostrado que la 1,25(OH)2D3 y algunos de sus análogos inhiben la proliferación y promueven la diferenciación epitelial de células (SW480-ADH y otras) de cáncer de colon. La 1,25(OH)2D3 altera drásticamente el perfil de expresión génica celular, con inducción transcripcional del gen CDH1/E-cadherina e inhibición de la ruta Wnt/ß-catenina, muy frecuentemente activada en esta neoplasia. Los resultados presentes en esta Memoria muestran que la expresión de SPROUTY-2 (SPRY2, una proteína moduladora de la señalización mediada por receptores tirosina quinasa) es inhibida por la 1,25(OH)2D3. Esta inhibición tiene lugar a través de mecanismos dependientes e independientes de E-cadherina/adhesión celular. A su vez, la expresión ectópica de SPRY2 en células SW480-ADH inhibe los niveles de expresión de E-cadherina, tanto basales como inducidos por 1,25(OH)2D3. Como consecuencia, SPRY2 impide la inducción por la 1,25(OH)2D3 del fenotipo adhesivo. El estudio en detalle de esta represión mutua entre SPRY2 y E-cadherina reveló que sus respectivos niveles de expresión se correlacionan inversamente en líneas celulares de cáncer de colon y en tumores generados por células humanas transplantadas en ratones inmunodeficientes. El análisis de tumores de colon humanos confirmó esta relación inversa y mostró un aumento de los niveles de SPRY2 en tumores moderada y pobremente diferenciados respecto a tumores bien diferenciados, que expresan altos niveles de E-cadherina. Además la expresión ectópica de SPRY2 impide otras acciones de la 1,25(OH)2D3, como el antagonismo en la ruta Wnt/beta-catenina y la inhibición de la proliferación celular. Finalmente, hemos comprobado que SPRY2 reprime también la expresión de claudina-7 y ocludina, proteínas de las uniones ocluyentes, y que los niveles de claudina-7 en tumores de colon humanos disminuyen notablemente respecto al tejido normal adyacente.