Diseño, síntesis y evaluación de nuevos derivados de sulfonamidas y poliaminas de acción antiparasitaria y antitumoral

Resumen

A pesar de los enormes avances del conocimiento, la inversión en nuevas tecnologías y el aumento de nuevas entidades moleculares, el número de nuevos fármacos aprobados en la última década ha disminuido considerablemente. Una de las estrategias que se ha seguido para reducir la expansión de las enfermedades y la obtención de nuevos prototipos es el desarrollo de nuevas entidades moleculares a partir de pequeñas series de compuestos cuya Relación Estructura-Actividad (REA) ya se conoce o puede ser fácilmente discernida y su evaluación frente a dianas que ya han sido validadas en otras enfermedades. En este sentido, la búsqueda de fármacos con actividad antitumoral y antiparasitaria es una de las dualidades farmacológicas más conocida y prometedora. El objetivo de esta Tesis Doctoral es el diseño, síntesis y la caracterización de una librería de derivados de sulfonamidas y poliaminas y, su evaluación frente a diferentes especies de Leishmania y Trypanosoma cruzi, así como frente a líneas celulares de diferente origen tumoral. Mediante ensayos in vitro frente a las distintas formas de estos parásitos se seleccionaron los de mejor índice de selectividad, evaluándose posteriormente su eficacia in vivo en un modelo murino. En relación a las sulfonamidas, hemos podido describir derivados de diversa naturaleza heterocíclica, S2b, S3b y S10a, que por su eficacia pueden ser cabezas de serie o prototipos a partir de los cuales se pueden diseñar nuevos compuestos para el tratamiento de estas parasitosis. Los estudios de REA han permitido establecer las características estructurales esenciales que determinan la actividad antiprotozoaria de las sulfonamidas. Asimismo, se ha llevado a cabo el estudio de su mecanismo de acción como agentes anti-tubulina. En relación a las poliaminas, L2e, L4a y L5a, han mostrado elevados índices de selectividad señalándolas como posibles cabeza de serie. Por otro lado en los ensayos antitumorales, se ha demostrado la actividad antiproliferativa in vitro frente a líneas celulares de diferente origen tumoral de la sulfonamida S8e, derivado indólico que inhibe la polimerización in vitro de la tubulina de manera reversible. Además, se han llevado a cabo estudios de docking que postulan su unión al sitio de unión de la colchicina y permiten establecer los requisitos estructurales para su actividad. Las poliaminas L1a y L4a, también presentan un perfil antiproliferativo in vitro significativo. La similitud estructural entre ambos compuestos han permitido establecer una primera aproximación de la Relación Estructura-Actividad (REA), estableciéndose como elemento farmacofórico la bis-2-picolil-dietilentriamina.