Mecanismos intrínsecos de dormancia e implicaciones clínicas en cáncer colorrectal

Resumen

INTRODUCCIÓN El 70% de pacientes con cáncer colorrectal (CCR) se diagnostican en estadios localizados y la cirugía con intención curativa es el tratamiento de elección. Sin embargo, la recidiva de la enfermedad en pacientes intervenidos, determina que la tasa de supervivencia a 5 años descienda progresivamente desde un 74% en estadios I hasta un 28% en estadios IIIC. La terapia complementaria a cirugía disminuye dicho riesgo de recidiva y está indicada en CCR estadio III y II de alto riesgo. A pesar de estas medidas, existe un control terapeútico insuficiente, ya que un gran porcentaje de pacientes desarrollarán metástasis durante el seguimiento de su enfermedad. Se han descrito múltiples factores clínicos, patológicos y moleculares que determinan el pronóstico de la recidiva. Sin embargo, no se conoce qué factores influyen en su patrón temporal y por qué algunos pacientes recidivan de forma temprana y otros lo hacen a largo plazo. La dormancia en cáncer se entiende como el período asintomático que acontece entre la resección de un tumor primario y su recidiva. Este período se mide en supervivencia libre de enfermedad. La teoría de dormancia en cáncer sostiene que la diseminación tumoral es un evento precoz, a partir de células que migran desde el tumor inicial y se reprograman hacia una situación no proliferativa o “durmiente” en órganos diana durante un período determinado de tiempo. En un momento concreto y por diferentes mecanismos, estas células se activan de nuevo hacia una situación proliferativa determinando la recidiva. Se han identificado marcadores de dormancia en otros modelos tumorales que explican largos periodos asintomáticos pero, hasta donde conocemos, no se han asociado con el patrón temporal de la recidiva del CCR. HIPOTESIS Y OBJETIVOS En pacientes intervenidos de CCR estadios III y II de alto riesgo y, tras tratamiento complementario estándar, el tiempo hasta la recidiva puede diferir en función de la expresión de los marcadores asociados al fenómeno de dormancia. El objetivo principal de este estudio es analizar si existe un patrón diferencial de expresión de marcadores de dormancia en la recidiva de la enfermedad con valor pronóstico independiente y que permita establecer grupos de dormancia en pacientes con CCR. MATERIAL Y MÉTODO Realizamos un estudio en pacientes con CCR intervenidos en estadio III y II de alto riesgo que han sufrido una recidiva de su enfermedad tras tratamiento complementario estándar. Para ello, seleccionamos dichos pacientes de forma retrospectiva a partir de una base de datos de 856 pacientes con CCR metastásico tratados en el Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz entre los años 1984-2010. Se reclutaron inicialmente 53 pacientes homogéneos de estas características, descartando 6 por no cumplir criterios de inclusión. Sobre los 47 pacientes restantes, se analizó el tiempo de dormancia (supervivencia libre de enfermedad) por la técnica de Bootstrapping identificando 16 pacientes en los grupos extremos de dormancia, 8 que presentaron la recidiva más temprana (grupo de dormancia corta) y 8 que presentaron la recidiva más tardía (grupo de dormancia larga). Se analizaron las muestras procedentes de tejidos tumorales primarios de estos pacientes mediante inmunohistoquímica para cuantificar la expresión de los marcadores moleculares de dormancia ATF6, p-P38 y MKK6 y del marcador DEK implicado en la progresión del CCR. Posteriormente, se realizó un análisis estadístico para correlacionar dicha expresión con el tiempo de dormancia. RESULTADOS Respecto a las características clínico-patológicas de los pacientes no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos extremos de dormancia. La mediana de supervivencia libre de enfermedad (tiempo de dormancia) fue significativamente superior en el grupo de dormancia larga versus corta (27,8 versus 13,4 meses; p < 0.001). Con respecto a MKK6, el tiempo de dormancia de los 16 pacientes globales no se modificó en relación a la alta o baja expresión de dicho marcador. Tampoco se encontraron diferencias estadísticamente significativas al analizar por separado los dos grupos de domancia corta y larga. El tiempo de dormancia de los 16 pacientes globales no se modificó en relación a la alta o baja expresión de ATF6 ni tampoco se encontraron diferencias estadísticamente significativas al analizar el grupo de dormancia larga. Sin embargo, en el grupo de dormancia corta, los pacientes con baja expresión de ATF6 presentaron menor tiempo de dormancia respecto a aquellos con alta expresión de ATF6 (p=0.02). El tiempo de dormancia de los 16 pacientes globales fue significativamente menor en pacientes con expresión de p-P38 respecto a aquellos que no expresaban este marcador (p=0.05). Además, este resultado se corroboró en el grupo de dormancia larga (p=0.04). El tiempo de dormancia de los 16 pacientes globales presentó una alta tendencia estadística a ser menor en pacientes con baja expresión de DEK respecto a aquellos con alta expresión (p=0.06). Sin embargo, en el grupo de dormancia corta, la alta expresión fue la que se correlacionó con menor supervivencia (p=0.01). No se encontró ninguna diferencia en el grupo de dormancia larga. La combinación de ausencia de expresión de p-P38 y alta expresión de DEK aumentó significativamente el tiempo de dormancia en CCR (p=0.03). Este resultado se corroboró en el grupo de dormancia larga (p=0.01). Respecto al resto de variables clínico-patológicas, solo esta combinación se relacionó de manera estadísticamente significativa con el tiempo de dormancia (p=0.01). CONCLUSIONES •No se ha podido correlacionar la expresión de MKK6 con el fenómeno de dormancia en CCR. •La baja expresión de ATF6 se asoció con menor tiempo de dormancia en CCR y por tanto permite identificar un subgrupo de peor pronóstico. •La expresión de p-P38 se asoció con menor tiempo de dormancia en CCR. Este hecho se confirmó en pacientes de dormancia larga, identificando un subgrupo de peor prónostico. •La alta expresión de DEK se asoció con un mayor tiempo de dormancia en CCR, sin embargo, en aquellos pacientes con periodos cortos de dormancia, podría acelerar la recidiva tumoral. •La combinación de ausencia de expresión de p-P38 y alta expresión de DEK constituye una firma molecular de bajo riesgo de recidiva en CCR con valor pronóstico independiente.