Mecanismos de resistencia primaria y adquirida a trastuzumab en cáncer de mama HER2 positivo

Resumen

El cáncer de mama es la primera causa de muerte en mujeres en países occidentales. No obstante, en los últimos años la detección precoz, los avances diagnósticos y terapéuticos han hecho que se produzca una importante disminución de su mortalidad. La clasificación molecular de los tumores de mama, en base a su perfil de expresión génica, ha permitido identificar grupos de pacientes con mayor riesgo de recaída. En la actualidad, los biomarcadores claves de uso clínico son el receptor de estrógenos (RE) y receptor de progesterona (RP), y el receptor de factor epidérmico tipo 2 (HER2), presentando valor pronóstico, predictivo y diana terapéutica. El manejo terapéutico de esta enfermedad dependerá de la clasificación del tumor en base a la determinación de estos biomarcadores, siendo quimioterapia en combinación con terapia hormonal y/o terapia anti-HER2. Los tumores de mama HER2 positivos representan entre 20-25% de todos los tumores de mama, caracterizados por presentar amplificación del receptor HER2, siendo tumores con mayor agresividad y mal pronóstico de la enfermedad, pero con la incorporación de terapias anti-HER2 en la práctica clínica, actualmente estos tumores presentan un pronóstico favorable y un incremento de la supervivencia libre de enfermedad. La primera terapia anti-HER2 que se desarrolló fue trastuzumab, un anticuerpo IgG1 monoclonal humanizado con capacidad de unión selectiva al receptor HER2; posteriormente se han desarrollado otras terapias anti-HER2. Sin embargo, existe un porcentaje alto de pacientes HER2 positivas que no responden al tratamiento con trastuzumab, principalmente debido a la presencia de otras alteraciones en el tumor no conocidas o no determinadas en el práctica clínica, que permiten evadir la acción del tratamiento con trastuzumab, promoviendo procesos de proliferación tumoral y la metástasis. En este trabajo se han estudiados posibles mecanismos de resistencia, tanto primaria como adquirida, a la terapia con trastuzumab en modelos celulares de resistencia primaria y de resistencia adquirida generados en nuestro trabajo, además se han estudio estos mecanismos en una serie de pacientes con cáncer de mama HER2 positivo. El estudio deferencial entre líneas celulares de cáncer de mama HER2 positivas con resistencia primaria y sensibles a trastuzumab, han determinado que existe una ganancia de la región del cromosoma 8 (8p11.21-q22.3), que podría relacionarse con la resistencia primaria a trastuzumab. La validación esta ganancia se ha realizado mediante el estudio por hibridación in situ fluorescente (FISH) para los genes PDP1 (8q22.1) y MYC (8q24.21), demostrando que existe mayor número de copias de ambos genes en las líneas con resistencia primaria respecto a las líneas sensibles. Además, en una serie de pacientes con cáncer de mama precoz HER2 positivo, la ganancia de ambos genes se correlacionó de forma significativa con una menor tasa de respuestas patológicas completas. La implicación del microambiente tumoral y las citoquinas en el desarrollo del tumor han sido ampliamente estudiadas en los últimos años. El proceso de exposición continuada a trastuzumab en modelos celulares, ha generado resistencia adquirida al fármaco, caracterizado por el incremento de expresión de varias citoquinas. De entre ellas destaca la quimioquina CCL5 cuyo papel principal en cáncer de mama es promover los procesos de proliferación y metástasis. Sin embargo la sobreexpresión de CCL5 en nuestro modelo celular ha demostrado estar implicada en la resistencia a trastuzumab. Además, en muestras de pacientes de cáncer de mama HER2 positivo, el incremento de expresión de CCL5 se correlaciona de manera significativa con una menor tasa de respuestas patológicas completas al tratamiento con trastuzumab, asociándose de forma estadísticamente significativa con menor supervivencia libre de enfermedad y menor supervivencia global en cáncer.