Nuevas estrategias farmacológicas dirigidas a la inhibición del inflamasoma NLRP3

Resum

La respuesta inflamatoria desencadenada por el inflamasoma NLRP3 es necesaria para eliminar al agente infeccioso o resolver el daño tisular que la origina. Esta respuesta debe ser controlada en el tiempo y detenida una vez que el estímulo causante de la inflamación se ha resuelto. La activación exacerbada del inflamasoma contribuye a la cronificación de esta respuesta y a la progresión de numerosas patologías con un componente inflamatorio, incluyendo enfermedades cardiovasculares, del sistema nervioso central o patologías metabólicas, entre otras. Actualmente existen terapias basadas en fármacos biológicos que neutralizan la citoquina IL-1β, producida por NLRP3, o que inhiben su respuesta, bloqueando así la cascada proinflamatoria que esta citoquina desencadena. Estos fármacos son efectivos para algunas de las patologías inflamatorias en cuyo desarrollo está implicado el inflamasoma NLRP3. Sin embargo, presentan importantes limitaciones basadas en los efectos inmunosupresores que generan, en la falta de acción sobre otros componentes de la ruta del inflamasoma y en el modo de administración. Estos motivos hacen que el desarrollo de fármacos para el tratamiento de patologías inflamatorias se dirija hacia la inhibición selectiva del inflamasoma NLRP3. En esta tesis doctoral hemos explorado dos estrategias dirigidas a la inhibición del inflamasoma NLRP3. La primera de ellas ha consistido en estudiar el intercambiador Na+/Ca2+ mitocondrial (NCLX) como una posible diana para inhibir el inflamasoma. La inhibición farmacológica de NCLX mediante el compuesto selectivo ITH12575 ha demostrado reducir el ensamblaje y activación del inflamasoma NLRP3 in vitro en macrófagos derivados de médula ósea (BMDM), e in vivo en un modelo de gota aguda en ratón. ITH12575 ha reducido tanto la inflamación como los niveles proteicos de los componentes del inflamasoma en la pata de los animales sometidos al modelo. La segunda estrategia ha consistido en la inhibición directa de NLRP3 a través de nuevos compuestos N-sulfonilureas obtenidos en base a la estructura del conocido inhibidor del inflamasoma NLRP3 MCC950. Entre los nuevos compuestos, la molécula 4b ha resultado ser un potente inhibidor de NLRP3, mostrando una EC50 muy similar a la del MCC950. Además, la molécula 4b ha demostrado reducir la inflamación y el dolor inflamatorio in vivo en un modelo de gota aguda en ratón. Teniendo en cuenta estos resultados, proponemos al inhibidor de NCLX, ITH12575, y a la nueva N-sulfonilurea, el compuesto 4b, como nuevas moléculas inhibidoras del inflamasoma NLRP3. Además, reforzamos la hipótesis de la inhibición de NLRP3 como diana para el tratamiento de los ataques de gota