PHERV-W ENV :Implicación en la etiopatogenia de la esclerosis múltiple y transactivación por EBV y HHV-6A/B

Resumen

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica, autoinmune y desmielinizante que afecta al sistema nervioso central. Sus causas exactas aún se desconocen y se considera que determinados factores ambientales pueden desencadenar una respuesta autoinmune en individuos genéticamente susceptibles de padecer EM. Los virus han sido uno de los factores ambientales más estudiados. El virus de Epstein Barr (EBV), el herpesvirus humano 6AB (HHV6AB) y el retrovirus asociado a EM (MSRV), un retrovirus perteneciente a la familia de retrovirus endógenos humanos W (HERVW), se han propuesto como agentes de riesgo para el desarrollo de EM. Sin embargo, no se conoce su mecanismo exacto de acción, habiéndose propuesto que el EBV y el HHV6AB puedan transactivar la expresión de MSRV. Los retrovirus endógenos humanos proceden de retrovirus exógenos que integraron su genoma en las líneas germinales humanas hace millones de años. La familia HERVW, y en concreto sus proteínas de la envuelta (pHERVW ENV y sincitina1), han sido las más relacionada con la EM, debido a sus propiedades proinflamatorias y neurotóxicas. Los principales objetivos del estudio fueron: comparar la expresión proteica y génica de pHERVW ENV/sincitina1 en pacientes de EM remitente recurrente (EMRR), pacientes de EM primaria progresiva (EMPP) y controles sanos (CS), y estudiar su posible relación con los títulos serológicos frente al EBV y al HHV6AB; analizar la variación a 12 meses en la expresión proteica y génica de pHERVW ENV/sincitina1 en pacientes de EMRR en relación con los títulos serológicos y cargas virales de EBV y HHV6AB. Se realizó un estudio transversal con 80 pacientes de EMRR, 21 de EMPP y 37 CS, y un estudio longitudinal de 12 meses de duración con 98 pacientes de EMRR. De todos ellos se obtuvieron muestras de sangre periférica para el análisis de: los títulos séricos de anticuerpos frente a EBV y HHV6AB mediante ELISA; la expresión proteica y génica de pHERVW ENV/sincitina1 en células inmunitarias, mediante citometría de flujo y qPCR, respectivamente; la carga viral de EBV y HHV6AB mediante qPCR; y el genotipado de alelos HLA relacionados con EM. En el estudio transversal, la expresión proteica de pHERVW ENV/sincitina1 fue significativamente superior en los pacientes de EMRR con respecto a los CS. La expresión génica de pHERVW ENV fue también significativamente superior en estos pacientes con respecto a los CS, sin existir diferencias significativas para sincitina1. En los pacientes de EMPP, la expresión de pHERVW ENV/sincitina1 fue significativamente superior con respecto tanto a los CS como a los pacientes de EMRR. La expresión génica de pHERVW ENV también fue significativamente superior en los pacientes de EMPP frente a los CS, sin existir diferencias significativas para sincitina1. La expresión proteica de pHERVW ENV/sincitina1 en los pacientes de EM se correlacionó positivamente con los títulos de anticuerpos frente al HHV6AB. Sin embargo, en el caso de los CS, existió una correlación negativa entre los títulos de anticuerpos antiEBV y la expresión proteica de pHERVW ENV/sincitina1. Las correlaciones encontradas en los pacientes de EMRR se asociaron con: edad menor a 45 años, edad de inicio menor a la mediana, duración de la enfermedad menor a la mediana, EDSS mayor a 3 y presencia de brotes en los 2 años previos. En el estudio longitudinal, la variación a 12 meses de la expresión génica de pHERVW ENV se correlacionó de manera positiva con la variación de la carga viral de EBV. Estas correlaciones se asociaron con: mujer, edad superior a 45, tratamiento de segunda línea, EDSS mayor a 3, ausencia de brotes en los 2 años posteriores y ausencia del alelo DRB1 15:01. En conclusión, pHERVW ENV podría estar implicada en la patogenia de la EM, pudiendo tener un papel en el desarrollo tanto de la EMRR como de la EMPP. Además, tanto el EBV como el HHV6AB podrían actuar transactivando la expresión de pHERVW ENV.