Estudio de la influencia e interacción del riesgo poligénico y factores ambientales en la gravedad y tipología de pacientes con Trastorno del Espectro Autista

Resumen

Los Trastornos del Espectro Autista (TEA) conforman un conjunto de trastornos del neurodesarrollo con etiología multifactorial, sobre la que en los últimos años se ha avanzado en la investigación, principalmente en el área de las posibles bases genéticas subyacentes donde, se combina el riesgo derivado de variantes comunes con el riesgo asociado a variantes raras presentes en una minoría sustancial de casos. Otra de las ramas de investigación se ha centrado en la posible presencia de factores ambientales de riesgo para el desarrollo de TEA relacionados con características parentales y condiciones obstétricas. El objetivo general de la presente tesis doctoral, subdivida en tres estudios independientes pero relacionados entre sí, es ahondar en la interacción de los factores ambientales con el riesgo genético en el tipo de sintomatología autista y la presencia y gravedad de otras condiciones asociadas al trastorno. Métodos: Se reclutaron 169 pacientes con TEA y se caracterizaron clínicamente. Una submuestra de 147 pacientes se caracterizó genéticamente con exoma de tríos. En el primer estudio, se analizó si los rasgos autistas en los padres, evaluados con el Cociente de Espectro Autista (AQ), se correlacionan con la edad parental avanzada (APA), con la vulnerabilidad poligénica calculada por las Puntuaciones de Riesgo Poligénico (PRS) y si dependía de algún tipo específico de autismo. En el segundo estudio se analizó si el estrés materno durante el embarazo podía ser un predictor de la gravedad de la sintomatología repetitiva, restrictiva y estereotipada (RRS). En el tercer estudio se analizó la asociación entre el uso de oxitocina durante el parto, la susceptibilidad genética y el retraso general del desarrollo de los pacientes. Resultados: En relación a las características parentales, encontramos una relación estadísticamente significativa entre AQ y APA en las madres y en el subgrupo de progenitores con hijos con Síndrome de Asperger (SA). Además, hubo una asociación significativa entre el PRS y el AQ en las madres de los participantes con SA. En relación al periodo prenatal, encontramos que el estrés materno durante el embarazo se relacionó positivamente con la gravedad de las conductas estereotipadas. Ambas variables se relacionaron significativamente con las complicaciones obstétricas prenatales, y concretamente la presencia de infecciones durante el embarazo con la sintomatología RRS. En relación al periodo perinatal, encontramos que la exposición a la oxitocina se asoció a una mayor frecuencia de complicaciones obstétricas, a la aparición temprana de síntomas de TEA y a un peor desarrollo cognitivo. El riesgo poligénico para los TEA se transmitió significativamente a los individuos no expuestos a la oxitocina. Encontramos además un enriquecimiento significativo de la carga de mutaciones en genes del neurodesarrollo en los individuos expuestos a la oxitocina en relación con los no expuestos. Conclusiones: Estos resultados muestran que, en esta muestra. En consecuencia, una mayor contribución poligénica materna (tanto por los análisis de AQ como de PRS) parece contribuir a un perfil Asperger en los hijos. En segundo lugar, concluimos que un mayor estrés materno durante el embarazo parece ser un predictor, en combinación con un mayor número de complicaciones obstétricas prenatales, de una mayor gravedad de las conductas estereotipadas en la descendencia, no pudiendo en este momento inferir la dirección y los mecanismos de la relación entre el estrés materno y la sintomatología de los TEA. Por último, nuestros hallazgos apoyan la hipótesis de que el uso de oxitocina durante el parto constituye un indicador de neurodesarrollo patológico más que un factor de riesgo para los TEA, apuntando a un subtipo de TEA con una grave alteración del neurodesarrollo de inicio prenatal y un peor desarrollo cognitivo.