Investigación del potencial neuroprotector de los cannabinoides en un modelo murino de ataxia espinocerebelosa tipo 3

Resumen

La ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA-3) es una enfermedad neurodegenerativa de origen genético. Esta enfermedad es causada por un aumento patológico en el número de repeticiones del triplete CAG en el gen que codifica para la ataxina-3. El síntoma más característico de esta enfermedad es la ataxia, que suele ir acompañada de un amplio abanico de síntomas entre los que se incluyen alteraciones en algunas funciones cognitivas. Como en muchas otras enfermedades neurodegenerativas, hasta la fecha no se ha desarrollado ningún tratamiento efectivo para la SCA-3, por lo que se hace necesario buscar posibles dianas terapéuticas. El sistema endocannabinoide (SEC) es un sistema neuromodulador cuya activación puede desencadenar una serie de respuestas neuroprotectoras. Se ha visto que en la SCA-3, al igual que ocurre en otras enfermedades neurodegenerativas, algunos de los elementos clásicos del SEC, como los receptores CB1 y CB2, y las enzimas de degradación FAAH y MAGL están desregulados. Por ello, el SEC se posiciona como una prometedora opción terapéutica para esta patología. El objetivo general de esta Tesis ha sido profundizar en el estudio del potencial terapéutico del SEC en la SCA-3 en un modelo murino de esta enfermedad (ratones CMVMJD150Q). Para abordarlo, se han realizado dos aproximaciones experimentales: por un lado, se han buscado nuevas dianas farmacológicas en el SEC para la SCA-3 (el receptor GPR55 y la enzima de degradación ABHD12), y por otro lado, y a la vista de los resultados obtenidos en otras enfermedades neurodegenerativas, se ha estudiado el posible papel neuroprotector del receptor CB2. En un primer momento se caracterizó la progresión de la enfermedad en el modelo murino mediante pruebas de evaluación del comportamiento. A medida que avanzaba la enfermedad estos ratones desarrollaron síntomas motores, así como alteraciones a nivel cognitivo. Los estudios se hicieron tanto en machos como en hembras, ya que se ha descrito un dimorfismo sexual en el SEC, así como en la progresión de algunas enfermedades neurodegenerativas. De esta manera encontramos que, en términos generales, la enfermedad progresaba de manera más rápida y severa en los machos que en las hembras. Una vez caracterizado el modelo se abordó la primera de las aproximaciones experimentales estudiando el estado del receptor GPR55 y la enzima ABHD12, a lo largo de la progresión de la enfermedad en las principales regiones del encéfalo implicadas en los parámetros conductuales alterados en la enfermedad: cerebelo, tronco encefálico, hipocampo y estriado. En todas estas regiones, a excepción del estriado, se encontraron cambios en la expresión de ABHD12 en los animales SCA-3 con respecto de sus controles que dependieron de la edad y del sexo. Estas alteraciones de esta enzima podrían repercutir en los niveles de endocannabinoides y de otros mediadores lipídicos y producir un desequilibrio a nivel funcional que podría estar implicado en los procesos patológicos de la enfermedad. Respecto a la expresión del receptor GPR55, no se encontraron cambios significativos en ninguno de los sexos en ninguna de las regiones estudiadas a ninguna de las edades. Para abordar el estudio del papel del receptor CB2 en el desarrollo de la SCA-3 se generaron ratones dobles mutantes KO-CB2/SCA-3 de ambos sexos. En este modelo se observó que la ausencia de receptor CB2 produce un adelantamiento de algunos síntomas en los dobles mutantes con algunas diferencias entre sexos. Esto parece indicar que el receptor CB2 puede tener un efecto neuroprotector en las estructuras que median las conductas afectadas, por lo que podría ser una diana terapéutica prometedora para la SCA-3. Los resultados obtenidos en esta Tesis Doctoral aportan nuevas evidencias de que el SEC se encuentra desregulado en la SCA-3 y que la manipulación farmacológica de algunos elementos de este sistema puede resultar beneficiosa para el tratamiento de esta enfermedad.