Marcadores asociados a leucemia mieloide aguda y su respuesta frente a fármacos

Resumen

La leucemia mieloide aguda (LMA) es un cáncer sanguíneo altamente heterogéneo que se caracteriza por la expansión descontrolada de células progenitoras mieloides del sistema hematopoyético. Supone la leucemia más común en adultos y la segunda más frecuente en niños. Su incidencia y mortalidad incrementan conforme aumenta la edad de los pacientes. Por esta razón, es una enfermedad que afecta habitualmente a la población de edad superior a 65 años, quienes presentan un porcentaje de supervivencia a 5 años inferior al 13,5 %. A pesar del avance en el conocimiento molecular de la patología, el tratamiento de los pacientes no ha variado sustancialmente en las últimas décadas. Aunque recientemente se han aprobado varios fármacos como terapia para la LMA, todos ellos distan de ser totalmente efectivos. En consecuencia, las respuestas que se alcanzan tras la administración de los compuestos disponibles son cortas, siendo común la aparición de resistencias farmacológicas. Por ende, la falta de efectividad de las distintas opciones terapéuticas es la principal responsable de la mortalidad asociada a la enfermedad. Bajo estas premisas, el objetivo principal de esta tesis ha sido dilucidar los mecanismos moleculares responsables de la resistencia a dos de los tratamientos principales para la enfermedad: los esquemas de quimioterapia con citarabina y los inhibidores tirosina quinasa. Por consiguiente, se han propuesto nuevos biomarcadores de respuesta farmacológica, así como distintas alternativas de tratamiento que se espera permitan alcanzar mayores beneficios a nivel clínico. Por un lado, el estudio de los mecanismos de resistencia farmacológica a los esquemas de tratamiento con citarabina ha permitido la identificación de alteraciones en la fosforilación de ciertos componentes de la maquinaria de corte y empalme del ARN mensajero. En base a los resultados presentados en este trabajo se ha relacionado la presencia de mayores niveles de fosforilación de las proteínas SR al diagnóstico, con falta de respuesta al compuesto citarabina. Además, dichas alteraciones se han vinculado a fallos en la funcionalidad del espliceosoma. La evaluación de distintas opciones terapéuticas ha demostrado la utilidad de la combinación del inhibidor del splicing, H3B-8800, con el inhibidor de la proteína anti-apoptótica Bcl-2, venetoclax, como una estrategia terapéutica efectiva para el tratamiento de la LMA sensible o resistente a citarabina. La combinación de ambos fármacos ha mostrado ser efectiva y segura ex vivo, por lo que se propone como un tratamiento prometedor para la LMA. Por otro lado, el estudio de los mecanismos de resistencia farmacológica a los inhibidores tirosina quinasa (TKI) ha evidenciado la activación de la vía de supervivencia ERK1/2 como un mecanismo de evasión al tratamiento con TKIs. Esta activación se ha detectado en muestras ex vivo de pacientes con LMA y se ha validado en distintos modelos de resistencia in vitro. La inhibición concomitante del receptor FLT3 y la ruta de señalización ERK1/2 ha mostrado ser efectiva para el tratamiento de la LMA independientemente del estado mutacional de FLT3. En particular, la combinación de midostaurina con trametinib ha probado ser eficaz en el modelo in vitro resistente a TKI, ayudando a prevenir el desarrollo de resistencias farmacológicas, además de generar una inhibición efectiva y segura en muestras ex vivo. Adicionalmente, la combinación ha mejorado la supervivencia en modelos murinos de LMA, pudiendo controlar la progresión de la enfermedad durante un periodo de tiempo más prolongado en comparación a los grupos de tratamiento con monoterapia. Por todo ello, se propone el uso combinado de ambos fármacos como una estrategia plausible para el tratamiento de pacientes con LMA que porten o no mutaciones en FLT3.