Desarrollo de la reacción de Povarov aza-viníloga : aplicación a la síntesis de nuevos ligandos multidiana con actividad neuroprotectoraDevelopment of the aza-vinylogous Povarov reaction : application to the synthesis of new multitarget-directed ligands with neuroprotective activity

Resumen

Las enfermedades neurodegenerativas, debido a su carácter inequívocamente asociado a la edad, se están convirtiendo en uno de los problemas más acuciantes para los sistemas públicos de salud a medida que las sociedades actuales envejecen. Los enigmas que aún rodean al funcionamiento del sistema nervioso central, unidos a la compleja etiología multifactorial que está detrás de estas patologías, han provocado que el diagnóstico de estas enfermedades sea demasiado tardío, mientras que los tratamientos disponibles se limitan a un efecto paliativo sin ser capaces de actuar sobre las causas verdaderas del proceso patológico. Es por ello esencial que el incipiente conocimiento sobre los verdaderos orígenes de la neurodegeneración sea trasladado al diseño de fármacos orientados hacia esas nuevas dianas, así como deben ensayarse nuevas estrategias terapéuticas más adecuadas para el tratamiento de enfermedades de etiología multifactorial, como podría ser el empleo de fármacos multidiana. La reacción de Povarov constituye un procedimiento sencillo y versátil para la síntesis de 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas, un esqueleto con una amplia presencia en diversos productos naturales y sintéticos de interés farmacéutico, orgánico e industrial. En esta Tesis Doctoral se estudia el potencial de la versión aza-viníloga de la reacción de Povarov para contribuir a algunos de los desafíos de la química moderna, como puede ser el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas o el desarrollo de procesos más seguros y sostenibles desde el punto de vista medioambiental. En primer lugar, se consiguió poner a punto la síntesis de 2-acil-1,2,3,4- tetrahidroquinolinas en condiciones de mecanoquímica mediante la reacción de Povarov aza-viníloga, en un protocolo one-pot que comprende la síntesis de las cetoiminas de partida y el paso de cicloadición. Aunque con ciertas diferencias, la eficacia global del proceso es comparable a la del procedimiento convencional en disolución. En segundo lugar, se sintetizó una quimioteca de productos de oxidación-transposición C4-C3 mediante el tratamiento de los productos de la reacción de Povarov aza-viníloga con DDQ, siendo un procedimiento válido tanto para 2-aril como para 2- aciltetrahidroquinolinas. El estudio teórico-experimental parece indicar que el mecanismo de la reacción transcurre mediante un proceso de deshidrogenación- transposición-deshidrogenación, catalizado por DDQ a temperatura ambiente. Estos compuestos pudieron ser transformados posteriormente en distintos derivados de pirroloquinolina mediante procedimientos sencillos. Por otra parte, la reacción de Povarov aza-viníloga aplicada a la obtención de 2- aciltetrahidroquinolinas supuso también un punto de partida idóneo para la preparación de una familia de metanobenzodiazocinas mediante una ruta sintética sencilla y versátil. Los compuestos obtenidos demostraron tener una cierta actividad antioxidante intrínseca, así como una notable actividad neuroprotectora en distintos modelos de neurotoxicidad por estrés oxidativo y hiperfosforilación. Este efecto neuroprotector podría radicar en su capacidad para inducir el factor de transcripción Nrf2 y modular determinados subtipos de receptores nicotínicos de acetilcolina. Por último, la experiencia acumulada con los análogos de citisina descritos anteriormente se aprovechó para diseñar y sintetizar tres nuevas familias de ligandos multidiana, que combinan un fragmento análogo de citisina con productos naturales, entre los que se encuentran triptaminas, ácidos cinámicos y el ácido lipoico. Los ensayos farmacológicos avalaron su potente actividad antioxidante intrínseca, así como un prometedor perfil neuroprotector y antiinflamatorio para la mayoría de los compuestos ensayados. Los experimentos encaminados a conocer su mecanismo de acción revelaron que la mayoría de ellos exhiben una potente actividad inductora del factor de transcripción Nrf2 y que podrían modular algunos subtipos de receptores nicotínicos