Novel NRF2 inducers and selective MAO-B inhibitors for the treatment of Parkinson’s disease

Resumen

La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neurodegenerativa más prevalente. La existencia de tratamientos únicamente sintomáticos que no son capaces de detener la progresión de la enfermedad resalta la importancia del desarrollo de nuevas terapias. La muerte selectiva de neuronas dopaminérgicas, junto con la presencia de depósitos de la proteína α-sinucleína, se consideran algunos de los eventos principales en la EP. De manera importante, el desarrollo de esta neuropatología surge de la compleja interacción entre diferentes vías moleculares alteradas como son la homeostasis proteica, función mitocondrial, estrés oxidativo, homeostasis del calcio, transporte axonal y neuroinflamación, entre otras. En este sentido, el amplio espectro de funciones fisiológicas reguladas por el factor de transcripción nuclear factor-erythroid 2 p45-related factor 2 (NRF2) lo sitúa como una diana interesante para el desarrollo de nuevos tratamientos para enfermedades multifactoriales complejas como la EP. NRF2 interviene en la regulación de un gran número de genes citoprotectores relacionados, entre otros procesos, con el estrés oxidativo, la inflamación y la homeostasis proteica, alterados en la EP. En este trabajo, proponemos el desarrollo de dos nuevas familias de inductores de NRF2 con actividades complementarias. Los nuevos compuestos se diseñan tomando la estructura de la melatonina como base y, de manera importante, incluyen una actividad de inhibición selectiva de la enzima monoamino oxidasa B (MAO-B), también involucrada en el control del estrés oxidativo. Es importante destacar que los inhibidores de MAO-B se llevan utilizando durante años en clínica para tratar los síntomas de la EP. A lo largo de la presente investigación se lleva a cabo tanto el diseño, como la síntesis química y evaluación farmacológica completa de las dos nuevas familias de compuestos. Finalmente, se obtiene un compuesto líder optimizado con un interesante perfil farmacológico para el tratamiento de la EP.