Factores de riesgo cardiometabólico y alteraciones cardiopulmonares por exposición a hipoxia intermitente de alturaPapel de la AMPK

Resumen

En Chile gran parte de la minería se realiza a gran altura, de manera que los trabajadores están expuestos a hipoxia hipobárica. El sistema implica turnos, el más frecuente, con una semana de trabajo en altura y otra de descanso a nivel del mar, lo que implica una exposición a la hipoxia hipobárica de forma intermitente además de crónica ya que el trabajador está expuesto a este régimen de exposición a lo largo de años (HIC). La hipoxia hipobárica produce adaptaciones a nivel cardiovascular y metabólicas para responder el déficit de O2 y de ATP. Sin embargo, cuando la exposición a gran altitud es prolongada pueden desarrollarse patologías cardiovasculares de altura como hipertensión pulmonar de altura (HPA) e hipertrofia ventricular derecha (HVD). Se ha evidenciado que estas condiciones pueden verse agravadas por la presencia de factores de riesgo cardiometabólico. Objetivos. En este trabajo de Tesis Doctoral el objetivo fue determinar la prevalencia y asociación de los factores de riesgo cardiometabólico con el daño cardiopulmonar que se produce por exposición a HIC en una población minera, y determinar en modelo animal algunos mecanismos implicados, concretamente el papel de la proteína AMPK en corazón, arteria pulmonar y musculo esquelético, como posible proteína cardioprotectora cuya activación es alterada por factores de riesgo cardiometabólico. Metodología. Se realizó un diseño experimental que incluye un estudio con humanos y en un modelo animal, con el fin de analizar las vías moleculares implicadas. Para la investigación con humanos se hizo un estudio transversal donde se incluyeron 123 trabajadores mineros con exposición sobre los 4,000 m.s.n.m. de turno 7x7 (7 días de trabajo en altura y 7 días de descanso a nivel de mar). En esta población se analizaron: 1) parámetros antropométricos: índice de masa corporal, perímetro cintura/cadera; 2) parámetros hematológicos y metabólicos en plasma: hematocrito, glucemia, insulina y perfil lipídico, así como el nivel de ADMA, como parámetro de riesgo cardiovascular; 3) datos cardiopulmonares analizados mediante ecografía: presión de la arteria pulmonar media (PAPm), hipertrofia ventricular derecha (HVD) y resistencia vascular pulmonar (RVP); 4) parámetros cardiorrespiratorios: presión arterial sistólica (PAS), diastólica (PAD), frecuencia cardiaca (FC) y saturación de oxígeno (SaO2); 5) calidad del sueño y enfermedad aguda de montaña (EAM). Para el estudio en el modelo animal se usaron ratas Wistar, en las que se analizó el efecto de distintos regímenes alimenticios (dieta restrictiva calórica, RC) o alimentación ad libitum, AL) en condiciones de distintos tipos de hipoxia hipobárica: hipoxia crónica (HC) o HIC, y sus controles en normoxia (NX) sobre parámetros cardiometabólicos con el fin de evaluar el efecto del peso corporal sobre las alteraciones inducidas por la hipoxia. La hipoxia fue simulada en una cámara hipobárica a 4,600 m.s.n.m durante 30 días. En todos los grupos se analizaron las variables: metabólicas (peso corporal, glucemia, insulina y triglicéridos), hematológicas, e HVD, así como la expresión de GLUT1, GLUT4, PP2Cα y activación de mTOR y AMPK en ventrículo derecho, arteria pulmonar y músculo esquelético. Resultados. En mineros expuestos a HIC se observó: una prevalencia de PAPm elevada del 26.1%, hipertensión pulmonar de altura del 9.2% y una alta prevalencia de hipertrofia ventricular derecha en el 85% de la población, sin alteraciones hematológicas. Asimismo, un tercio de los sujetos mostró una EAM moderada y mala calidad del sueño el primer día de cada turno, incluso después de varios años de exposición a HIC. También presentaron una alta prevalencia de factores de riesgo cardiometabólico (sobrepeso, obesidad, elevado perímetro de cintura, niveles elevados de triglicéridos, resistencia a la insulina y de ADMA) y una asociación positiva entre variables de riesgo cardiometabólico (resistencia a la insulina, perímetro de cintura y ADMA) con la PAPm. En el modelo animal, la exposición a HIC y a HC indujo incrementos del hematocrito e HVD, ambos parámetros fueron menores en ratas sometidas a RC. Por otro lado, las ratas expuestas a hipoxia con RC, pero no en ratas alimentadas AL, se evidencia una mayor activación de AMPK cardiaca. Conclusiones. En esta tesis se concluye que, en mineros que trabajan de forma intermitente en altura, el peso corporal elevado y las alteraciones metabólicas asociadas influyen negativamente en el circuito cardiopulmonar derecho, lo que sugiere la importancia del control del peso y la alimentación en esta población. También se demuestra la importancia de la activación de la AMPK como proteína protectora del sistema cardiovascular y su regulación a través del control del peso corporal. Esta Tesis Doctoral incluye las publicaciones científicas correspondientes a tres estudios originales con seres humanos y modelo animal. Adicionalmente, esta Tesis cuenta con el respaldo de una revisión narrativa, relacionadas con la hipoxia, publicadas dentro del periodo doctoral. Todas ellas WOS. Palabras Claves: Hipoxia intermitente de altura, hipertensión pulmonar de altura, hipertrofia ventricular derecha, cardiometabolismo y AMPK.