Efecto del Δ9-tetrahidrocannabinol sobre la oligodendrogénesis durante la mielinización y la remilinización del sistema nervioso central

Resumen

La oligodendrogénesis es un proceso esencial para la formación y el mantenimiento de la mielina axonal y para la correcta transmisión nerviosa en el sistema nervioso central (SNC). La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante del SNC caracterizada por muerte de oligodendrocitos (OL), desmielinización y daño axonal, presentando un carácter progresivo, recurrente y neurodegenerativo. La remielinización es el proceso por el cual se restaura la mielina de los axones desmielinizados de manera espontánea, recobrándose la transmisión saltatoria del impulso nervioso. En la EM existe un déficit en el proceso de remielinización debido a una insuficiencia en la diferenciación de células progenitoras de oligodendrocitos (OPC) y en la regeneración de OL mielinizantes. De esta forma, la búsqueda de moléculas que favorezcan la oligodendrogénesis durante la mielinización del SNC y, de manera más importante, en situaciones de desmielinización, es uno de los retos actuales de la investigación para el tratamiento de trastornos desmielinizantes que actualmente no tienen cura. En las últimas décadas, la investigación sobre el potencial terapéutico de compuestos cannabinoides en enfermedades desmielinizantes ha aumentado enormemente. Se conoce que el uso de fármacos cannabinoides producen un alivio de la sintomatología en pacientes con EM. Además, el principal componente de la planta Cannabis sativa (Delta9-tetrahidrocannabinol [THC]) presenta efectos neuroprotectores en modelos animales de EM. Sin embargo, actualmente se desconoce si parte de dichos efectos pueden estar mediados por la modulación del proceso de remielinización. Por otro lado, estudios in vitro han mostrado que diversos compuestos cannabinoides, endógenos o sintéticos, favorecen la supervivencia, proliferación y diferenciación de las OPC. Sin embargo, se desconoce si la administración de THC in vivo modula la oligodendrogénesis durante la mielinización postnatal del SNC o en condiciones de desmielinización. De este modo, esta Tesis doctoral pretende estudiar el efecto de la administración de THC en la oligodendrogénesis in vivo. En primer lugar, estudiamos el efecto de la administración de THC sobre la oligodendrogénesis durante la mielinización postnatal del SNC. Los resultados reflejan una inducción de la salida de ciclo celular y la diferenciación de las OPC, así como la mielinización del cuerpo calloso (CC). El uso de antagonistas selectivos de los receptores cannabinoides CB1 y CB2, así como de un inhibidor selectivo de mTORC1, demostraron la implicación de ambos receptores cannabinoides y de la ruta de señalización mTORC1 en los efectos sobre la oligodendrogénesis postnatal inducidos por THC. Para evaluar el potencial regenerador del THC, analizamos el efecto de la administración de THC sobre la oligodendrogénesis y la remielinización en condiciones patológicas, empleando dos modelos de desmielinización inducida por toxina. Nuestras observaciones muestran que la administración de THC tras la desmielinización induce la salida de ciclo celular de las OPC, la regeneración de OL, la remielinización del CC y la recuperación de la función funcional. Además, el uso de antagonistas selectivos de los receptores cannabinoides CB1 y CB2, así como de un inhibidor selectivo de mTORC1 demostraron la implicación de los receptores CB1 y de la ruta de señalización mTORC1 en los efectos mediados por THC en condiciones desmielinizantes. En conjunto, los resultados recogidos en esta Tesis doctoral identifican al THC como un potente inductor de la oligodendrogénesis durante la mielinización y la remielinización del SNC in vivo. Sugiriendo que parte de los efectos beneficiosos del consumo de cannabis o de fármacos a base de cannabinoides en pacientes con EM sea debido a la regeneración de OL y la remielinización del SNC inducida por THC. De este modo, este estudio identifica el potencial terapéutico del THC para promover la remielinización del SNC en patologías desmielinizantes.