La enzima amidohidrolasa de ácidos grasos en el contexto de la neuroinflamación asociada a la enfermedad de alzheimer

Resumen

El aislamiento del componente psicoactivo de la marihuana (Δ9-THC) precede al descubrimiento del Sistema Endocannabinoide (SEC). Este se define como el conjunto de receptores, ligandos endógenos (endocannabinoides -EC-) y enzimas de síntesis y degradación de los mismos. Su interés radica, entre otros, por su implicación en diversos procesos fisiopatológicos, como aquellos que envueltos en el origen y desarrollo de la Enfermedad de Alzheimer (EA). La neuroinflamación es un ejemplo de dichos procesos, y su cronicidad durante el desarrollo de dicha enfermedad favorece la neurotoxicidad y muerte neuronal. Dado el poder antiinflamatorio de los EC, varias aproximaciones experimentales estudian la relevancia del bloqueo de las enzimas de degradación de los EC para aumentar los niveles endógenos de los mismos. Datos previos de nuestro grupo de investigación demostraron que la inhibición genética de FAAH (y no la farmacológica) da lugar a una mejora de la adquisición de memoria espacial en ratones con la patología amiloide (5xFAD), así como a la reducción de la producción y deposición de Aβ1-40 y de Aβ1-42 en hipocampo. Paradójicamente, describimos un aumento de la expresión de citoquinas y marcadores pro-inflamatorios, entre los que se encuentra la IL-1β. Dado el papel relevante que juega esta citoquina en procesos de neuroinflamación, planteamos la hipótesis de que la interleuquina IL-1β se relaciona con una respuesta inflamatoria de la glía más eficiente ante la presencia del péptido Aβ1-42, y por otro lado, con las mejoras patológicas observadas en ratones 5xFAD, incluyendo el aumento de la memoria espacial. Por tanto, la inhibición de la producción de la IL-1β mediante un tratamiento antiinflamatorio con minociclina, provocaría la reversión de dichas mejoras, incluyendo las de tipo cognitivo. Los resultados confirman que la glía FAAH-/- en cultivo sobre-expresa citoquinas pro-inflamatorias, aunque solo los niveles de IL-1β se ven modificados por la presencia de Aβ1-42. Además, existe un aumento de la proteína Cx43 (componente de un tipo de hemicanales de membrana, principalmente en astrocitos), así como la prevención de la reducción de AEA en presencia de Aβ1-42 y de la disminución de la actividad fagocítica. Sin embargo, el tratamiento con minociclina provoca una disminución de los niveles de IL-1β, que revierte las mejoras observadas en ratones 5xFAD sin actividad FAAH. Estos datos sugieren que la inhibición genética de FAAH favorece un estado de preparación de la glía (priming) protagonizado por la IL-1β, el cual favorece una actuación más temprana en presencia del péptido Aβ1-42.