The mTORC1 signaling pathwayNovel phosphorylation targets and physiological impact of genetic variants

Resumen

En las últimas décadas la prevalencia de la obesidad y las enfermedades metabólicas ha aumentado drásticamente. Las causas principales están relacionadas con el estilo de vida y los hábitos alimentarios, aunque también intervienen otros factores genéticos y ambientales. Por ello, es importante entender cómo responde nuestro organismo a niveles elevados de nutrientes, ajustando las respuestas metabólicas y de crecimiento. La diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR) es un mediador clave de estas respuestas. mTOR es una serina/treonina quinasa que se encuentra formando parte de dos complejos: mTORC1 y mTORC2. En respuesta a la disponibilidad de nutrientes, energía y factores de crecimiento, mTORC1 fosforila múltiples efectores para promover respuestas celulares anabólicas e inhibir la autofagia. Algunos de estos efectores se han descubierto en análisis fosfoproteómicos usando inhibidores de mTOR y modificaciones en la cascada de factores de crecimiento-mTORC1. Por el contrario, el mapa fosfoproteómico de la señalización a mTORC1 mediada por nutrientes no se ha estudiado en profundidad. En este trabajo hemos realizado dos análisis de fosfoproteómica modificando la señalización por nutrientes a mTORC1, hemos identificado nuevas dianas de fosforilación por mTORC1 y hemos validado su fosforilación y estudiado sus consecuencias funcionales. Dado el papel central de mTORC1 en la regulación del metabolismo, pensamos que podría haber otras variantes genéticas no patogénicas en componentes de la vía que afecten condiciones metabólicas en la población general. Por ello, en un trabajo de colaboración, hemos estudiado la asociación entre variantes genéticas en componentes de la vía de mTOR y una serie de características relacionadas con la obesidad en una población de 790 individuos. A partir de una preselección de 56 SNPs, identificamos una variante genética en FNIP2 que se asocia con múltiples rasgos de obesidad, incluyendo un aumento en la cantidad de grasa y una disminución de la masa muscular. Este SNP es una variante de T a C que se encuentra en la región no traducida (3’-UTR) de FNIP2 y afecta a la unión del microARN. Dado que el sitio de unión del microARN está conservado en vertebrados, hemos generado un nuevo modelo de ratón para investigar el impacto de esta variante genética. En células primarias derivadas de ratones Fnip2C/C encontramos una disminución de la estabilidad del ARN mensajero de Fnip2. Además, los ratones Fnip2C/C presentan una reducción en el contenido de grasa, lo cual es consistente con las asociaciones encontradas en humanos. En conjunto, nuestros resultados sugieren que la variante genética en FNIP2 juega un papel en el desarrollo de condiciones metabólicas asociadas con la obesidad.