Impacto de la inhibición de la vía m-tor en pacientes con hepatocarcinoma sometidos a trasplante hepático

Resumen

El carcinoma hepatocelular (CHC) es la neoplasia primaria hepática más frecuente, y representa aproximadamente el 85-90% de los tumores primarios hepáticos. El CHC es la quinta neoplasia más prevalente y la segunda causa de mortalidad debida al cáncer a nivel mundial. El CHC suele desarrollarse en pacientes con enfermedad hepática crónica avanzada, también conocida como cirrosis, independientemente de la etiología de la misma. Esto puede ser debido a que tanto la inflamación crónica como la fibrosis hepática -siendo éstos los fenómenos más relevantes en la evolución a cirrosis- son considerados factores de riesgo de primer orden para el desarrollo de neoplasias. Por otro lado, el CHC es la primera causa de muerte en pacientes con hepatopatía crónica. En los estadios más precoces, el CHC puede ser tratado con intención curativa, lo cual incluye el trasplante hepático (TH) como tratamiento de elección en aquellos pacientes con deterioro de la función hepática y que cumplen los criterios de Milán (un nódulo único <5cm o hasta 3 nódulos de <3cm cada uno, sin macroinvasión vascular ni afectación a distancia). Sin embargo, la recurrencia tumoral ocurre hasta en el 15-20% de los pacientes (incluso con tasas más elevadas en pacientes con microinvasión vascular) y está asociado con peor pronóstico. Junto con la cuidadosa selección de los candidatos a trasplante, el adecuado manejo del tratamiento inmunosupresor es la única herramienta disponible para prevenir la recurrencia tumoral. Actualmente, la única estrategia de inmunosupresión capaz de reducir el riesgo de recurrencia de CHC consiste en la minimización de los inhibidores de la calcineurina (ICN), lo cual es particularmente eficaz cuando esta estrategia se realiza de forma precoz tras el TH. En la práctica clínica, el potencial riesgo de rechazo asociado a la minimización de la inmunosupresión se contrarresta mediante la combinación con otros inmunosupresores, fundamentalmente antimetabolitos o inhibidores del "mammalian target of rapamycin” (mTOR). En pacientes trasplantados con CHC, los inhibidores de mTOR son particularmente atractivos ya que permitirían una marcada reducción de la exposición a los ICN, y al mismo tiempo que ejercerían un teórico efecto antiproliferativo. La vía mTOR es un regulador clave del metabolismo celular y juega un papel importante en la angiogénesis, crecimiento celular y la proliferación tumoral. En pacientes con CHC, la vía PI3K/AKT/mTOR se encuentra sobreexpresada, lo cual confiere al tumor una mayor agresividad biológica y, en última instancia, una mayor letalidad. Se ha hipotetizado que la regulación al alza de la vía mTOR podría estar asociada con el incremento de la recurrencia tumoral y una menor supervivencia tras la realización de terapias potencialmente curativas como son la resección quirúrgica o el TH, aunque la evidencia científica disponible es escasa. En la presente tesis por compendio de artículos se han incluido cuatro trabajos de investigación. En el primero de ellos se realizó un metaanálisis en red en el seno de la Cochrane Collaboration incluyendo todos los ensayos clínicos sobre inmunosupresión primaria en trasplante hepático para analizar la eficacia y seguridad de todos los protocolos de inmunosupresión, tanto con inhibidores de mTOR como sin ellos. Se incluyeron 26 ensayos clínicos con 3482 pacientes y se evidencia que la mortalidad y la pérdida del injerto fueron mayores en aquellos regímenes de inmunosupresión en los que se combinaba tacrolimus con inhibidores de mTOR de primera generación, en concreto sirolimus, en comparación con el empleo de tacrolimus. Es importante destacar que las combinaciones basadas en tacrolimus fueron aquellas asociadas a mejor supervivencia de paciente e injerto a largo plazo y que aquellas que combinaron tacrolimus con everolimus, un inhibidor de mTOR de desarrollo más reciente, obtuvieron las primeras posiciones en el ranking de eficacia/seguridad elaborado mediante metaanálisis en red. El segundo trabajo fue una revisión de la literatura para analizar la evidencia científica disponible en torno a la vía de señalización mTOR en pacientes con hepatocarcinoma y del efecto terapéutico de su inhibición farmacológica. Se encontró que la inhibición de la vía mTOR ejerce un efecto antiproliferativo muy pronunciado in vitro y en modelos animales de CHC. Sin embargo, los estudios clínicos, especialmente en aquellos prospectivos y aleatorizados, son muy escasos y no han conseguido demostrar la capacidad de la inhibición de mTOR necesaria para impedir la progresión tumoral o para prevenir la recurrencia del tumor tras terapias potencialmente curativas como es el TH. En el tercer trabajo, se realizó un estudio observacional prospectivo en el que se incluyeron 64 pacientes con CHC sometidos a TH en los que se aplicó un protocolo de inmunosupresión basado en tacrolimus reducido e introducción precoz de everolimus. Esta cohorte fue comparada con un grupo control histórico de 128 pacientes apareados por propensity score, similares en características del CHC, pero que no habían recibido everolimus. El uso de everolimus a las dosis habitualmente empleadas tras el trasplante hepático, no mostró una capacidad clínicamente relevante para reducir el riesgo de recidiva del hepatocarcinoma. Finalmente, el cuarto trabajo fue un estudio observacional basado en la cohorte anterior en la que se estudió la activación de la vía mTOR en tejido tumoral y peritumoral, para estudiar su relación con las características histológicas del CHC y con el riesgo de recidiva tumoral post-TH. Se encontró que la vía mTOR está sobreexpresada en el tejido hepático de los pacientes con CHC, aunque de forma heterogénea y más intensamente en pacientes con CHC multinodular. La expresión de la vía mTOR fue más marcada en el tejido peritumoral que en el seno del tumor. La sobreexpresión de la vía mTOR en tejido se relacionó con un aumento de la recurrencia tumoral tras el trasplante hepático. En conclusión, tras completar una extensa investigación al respecto, se puede afirmar que la vía mTOR es clave en el desarrollo y la progresión del CHC. Su grado de activación es heterogéneo y aumenta progresivamente en el área de expansión tumoral conforme van apareciendo nuevos nódulos de CHC, incrementando a su vez el riesgo de recidiva. La inhibición farmacológica de la vía mTOR mediante el empleo de everolimus es segura como parte del tratamiento inmunosupresor tras el TH aunque, a las dosis habitualmente utilizadas, no es capaz de reducir de forma significativa el riesgo de recidiva de CHC. Por tanto, la prescripción sistemática de everolimus en pacientes con CHC no parece justificada. En el futuro, los ensayos clínicos deberían enfocarse en aquellos pacientes con criterios histológicos sugestivos de mayor agresividad tumoral, en los cuales el potencial beneficio de los inhibidores de mTOR utilizados a altas dosis pueda superar los efectos adversos habituales de estos fármacos.