Estudio de variantes genéticas recurrentes y priorización de variantes de significado clínico desconocido asociadas al síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario en familias de la Región de Murcia

Resumen

El estudio de prevalencia del Síndrome de Cáncer de Mama y Ovario Hereditario (SCMOH) realizado en 2928 familias de Región de Murcia ha permitido identificar las variantes patogénicas recurrentes y mutaciones fundadoras, principalmente asociadas a los genes BRCA1 y BRCA2. Las variantes c.68_69del, c.212+1G > A, y c.5123C > A fueron detectadas en un 30% de los portadores de BRCA1 mientras que la deleción del exón 2 junto con c.3264dupT, c.3455T > G y c.9117G > A se han encontrado en un 30% de los portadores de BRCA2. La correlación genotipo-fenotipo no mostró diferencias con respecto a lo reportado previamente en la literatura para portadores de BRCA1/2. Además, esta tesis demuestra el efecto fundador de c.1918C > T (BRCA1) y c.8251_8254del (ATM) en la población murciana y la deleción del exon2 (BRCA2) como mutación fundadora española. La incorporación de paneles genéticos mediante secuenciación masiva en la práctica asistencial ha derivado en el incremento significativo de variantes de significado clínico desconocido detectadas. La implementación de un algoritmo de priorización de VUS en el Laboratorio de Genómica del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca, basado en la accionabilidad clínica de los genes y en las predicciones estimadas por las herramientas computacionales, ha permitido priorizar 16 variantes susceptibles de patogenicidad (15%). El estudio de VUS priorizadas mediante reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa reversa, RT-PCR/electroforesis capilar y RT-PCR/Sanger, ha permitido caracterizar las variantes priorizadas susceptibles de splicing aberrante o alternativo. Se ha demostrado la presencia de 1 evento de splicing aberrante, clasificando la variante c.3402+3A < C (ATM) como probablemente patogénica. Se ha evidenciado la presencia de 2 eventos de empalme alternativo de las variantes c.8488-1_8489delinsTCCATTACA (BRCA2) y c.320-5T > A (CHEK2). Asimismo, se ha comprobado que la variante c.1008G > A (CHEK2) no modifica el patrón de empalme constitutivo. Por tanto, se reduce la probabilidad de que sean variantes patogénicas, y deben ser consideradas como VUS.