Ensayo clínico de suspensión de la profilaxis con valganciclovir en trasplantados renales cmvseropositivo que mantienen la inmunidad celular cd8+ cmv-especifica tras recibir timoglobulina

Resumen

1. Introducción o motivación de la tesis: La infección por citomegalovirus (CMV) sigue siendo frecuente en pacientes trasplantados de órganos sólidos (TOS). En estos pacientes, el CMV es una causa significativa de morbilidad y mortalidad ocasional. El riesgo de enfermedad por CMV en pacientes TOS depende de varios factores, entre otros, del órgano trasplantado, de la serología CMV donante/receptor y de la inmunosupresión utilizada (1-2). Dependiendo del riesgo de cada paciente, se define la estrategia de prevención que se debe utilizar. Existen dos tipos de estrategias: profilaxis universal y tratamiento anticipado. La profilaxis universal consiste en la administración de antivirales como ganciclovir (GCV) o valganciclovir (VGCV) durante los primeros meses postrasplante en ausencia de clínica o replicación viral. La terapia anticipada se basa en la administración de antivirales una vez que se detecta carga viral del CMV en sangre o suero, para lo que es necesario monitorizar al paciente a intervalos regulares para detectar la replicación viral temprana (2-3). Sin embargo, la aplicación de profilaxis universal tiene sus riesgos asociados, debido a los efectos secundarios del uso prolongado de los antivirales. Los más frecuentes son las leucopenias, molestias digestivas (diarrea, vómitos, dolor abdominal) y disfunción renal. Para evitar o reducir los efectos adversos de estos antivirales, en los últimos años las investigaciones se han centrado en la búsqueda de biomarcadores inmunológicos que ayuden a identificar a pacientes trasplantados con bajo riesgo de replicación / reactivación de CMV en los que la profilaxis se podrían reducir o incluso suspender. En concreto, la monitorización de la inmunidad mediada por células frente a CMV ha mostrado utilidad para guiar la toma de decisiones clínicas en los pacientes trasplantados (3-7). Actualmente se dispone de varias técnicas para monitorizar la inmunidad mediada por células frente a CMV, que incluyen el uso de multímeros, la tinción intracelular, ELISPOT, QuantiFERON-CMV (QF-CMV) (8). Con independencia de la técnica utilizada, diversos autores han mostrado que la presencia de inmunidad celular frente a CMV en el pre o postrasplante se asocia con un menor riesgo de replicación y/o enfermedad por CMV (9-20). Nuestro grupo lleva trabajando desde hace años con la monitorización de la inmunidad celular frente a CMV en pacientes trasplantados, utilizando la técnica del QF-CMV (Qiagen), que analiza la liberación de interferón-γ (IFNG) por los linfocitos T CD8+ CMV-específicos al ser estimulados con 22 péptidos de CMV. En estudios anteriores de nuestro grupo con pacientes TOS observamos que aquellos pacientes que tenían respuesta celular frente a CMV (QF-CMV Reactivo; >0.2 UI/mL) en el pretrasplante tenían un menor riesgo de replicación de CMV tras el trasplante (16). Teniendo en cuenta estos resultados, hemos planteado nuevas hipótesis que agrupan esta tesis doctoral. 2.Contenido de la investigación: Los resultados de nuestro estudio han sido publicados en diferentes trabajos, los cuales son resumidos a continuación: En primer lugar, evaluamos si los pacientes trasplantados con IgG CMV positivo (R+) y con Inmunidad mediada por células contra el CMV (IMC-CMV) antes del trasplante podían eliminar espontáneamente la carga viral de CMV sin necesidad de tratamiento. Fueron evaluables un total de 104 pacientes trasplantados (riñón/hígado) con IMC-CMV antes del trasplante. Esta respuesta se determinó utilizando el ensayo QuantiFERON-CMV (QF-CMV). La incidencia de replicación y enfermedad del CMV fue del 45,2% (47/104) y del 6,7 % (7/104), respectivamente. Del total de pacientes, el 77,9% (81/104) no requirió tratamiento antiviral, ya sea porque no tenían replicación del CMV (n = 57) o porque tenían replicación del CMV asintomática que podía desaparecer espontáneamente (n = 24). Es probable que ambas situaciones estén relacionadas con la presencia de IMC-CMV, ya que tiene un papel clave en el control de la infección por CMV. Sin embargo, el 22,1% de los pacientes (23/104) recibieron tratamiento antiviral, aunque solo 7 de ellos lo hicieron por presentar replicación del CMV sintomática. En segundo lugar, quisimos evaluar el impacto que produce la ATG en los trasplantados renales R+ sobre la IMC-CMV después de ser trasplantados a lo largo del tiempo. Un total de 78 pacientes con IMC-CMV antes del trasplante se incluyeron en el estudio, de los cuales el 59,5% tenía IMC-CMV positiva el día +30 y el 82,7% el día +90. El análisis de regresión logística multivariable mostró que la dosis de ATG no se asoció con IMC-CMV positiva en ningún momento. Sin embargo, el nivel de IFNG antes del trasplante (>12 UI/mL frente a ≤12 UI/mL) se asoció con IMC-CMV positiva en el día +30 (odds ratio, 12,9; intervalo de confianza del 95 %, 3,1-53,3; P < 0,001). Además, todos los pacientes que no recuperaron IMC-CMV en el día +90 tenían un nivel de IFNG pretrasplante ≤12 UI/mL. Y, por último, tras los resultados anteriores, quisimos realizar un ensayo clínico abierto de no inferioridad donde se comparara una estrategia inmunoguiada (recibiendo profilaxis hasta la recuperación de la IMC-CMV) con respecto a la estrategia habitual (profilaxis de duración fija hasta el día +90). Para llevar a cabo dicho ensayo clínico, se incluyó un total de 150 trasplantados renales R+ con IMC-CMV antes del trasplante e inducidos con ATG después del trasplante. Se encontró que no hubo diferencia en la incidencia de enfermedad por CMV (0% frente a 2,7%; P = 0,149) y replicación (17,1% frente a 13,5%; prueba de rango logarítmico, P = 0,422) entre ambos brazos. La incidencia de neutropenia fue menor en el brazo inmunoguiado (9,2% frente a 37,8 %; razón de probabilidad, 6,0; P < 0,001). Un total de 66,1% de los pacientes en el brazo inmunoguiado mostró una mejor puerta, lo que indica una mayor probabilidad de un mejor resultado. Se llegó a la conclusión que la profilaxis puede suspenderse prematuramente en pacientes trasplantados renales R+ que reciben ATG cuando se recupera la CMI-CMV ya que no se observa un aumento significativo en la incidencia de replicación o enfermedad de CMV. 3.Conclusión: 1. Alrededor del 80% de los pacientes trasplantados de riñón/hígado R+ y con IMC-CMV positiva pretrasplante, no necesitaron tratamiento antiviral. 2. Más de la mitad de los trasplantados renales R+ que recibieron ATG como terapia de inducción, recuperan (o mantienen) su IMC-CMV en el primer mes después del trasplante. El nivel basal de IFNG muestra una fuerte asociación con la cinética de recuperación IMC-CMV. 3. En los pacientes trasplantados reneles R+ y que reciben inducción con ATG, la prevención inmunoguiada no es inferior a la profilaxis estándar para prevenir complicaciones por CMV. Por lo tanto, la profilaxis antiviral puede suspenderse prematuramente en trasplantados renales R+ que reciben ATG cuando se recupera IMC-CMV, ya que no se observa un aumento significativo en la incidencia de replicación o enfermedad de CMV. 4. Bibliografía: 1. Torre-Cisneros J, Aguado JM, Caston JJ, et al. Management of cytomegalovirus infection in solid organ transplant recipients: SET/GESITRASEIMC/REIPI recommendations. Transplant Rev. 2016; 30:119-43. 2. 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