Riesgo de infección y mortalidad en pacientes colonizados por klebsiella pneumoniae productora de kpcvalidación de scores y propuesta de manejo

Resumen

1. Introducción o motivación de la tesis En los últimos años se ha producido una alarma mundial que ha generado gran preocupación debido a la dispersión de bacilos gram-negativos resistentes a carbapenemas. Son microorganismos productores de betalactamasas con capacidad para hidrolizar este grupo de antibióticos (enzimas denominadas carbapenemasas) y asociados a elementos genéticos trasferibles.1-2 El primer reporte de carbapenemasa tipo KPC en aislamientos de Klebsiella pneumoniae se dio en Estados Unidos en el 2001. Posteriormente se ha documentado la diseminación hacia Israel, Colombia, Brasil, Argentina, China y Europa.3 La elevada mortalidad de las infecciones por KPCKP requiere de medidas de control para disminuir su diseminación y de criterios objetivos que ayuden a optimizar la instauración de tratamiento empírico adecuado en pacientes infectados. Los pacientes colonizados por KPCKP han sido ampliamente estudiados para conocer las variables asociadas al desarrollo de infección4-7 y se han desarrollado scores para calcular objetivamente el riesgo de infección.8-15 La principal medida de prevención para disminuir las infecciones relacionadas con la asistencia sanitaria se basa en la higiene de manos.16 El tratamiento empírico instaurado frente a este tipo de infecciones es frecuentemente inadecuado y el tratamiento adecuado se inicia después de disponer del antibiograma.17-23 Este retraso en el inicio de una terapia apropiada puede tener un impacto negativo en la mortalidad. En entornos donde la colonización por KPCKP es frecuente, los programas de optimización de antibioterapia constituyen una herramienta fundamental para el control de la infección y se indica tratamiento empírico con cobertura de estas bacterias multirresistentes basado en la detección de colonización. Con este trabajo hemos pretendido optimizar los criterios de tratamiento empírico apropiado en pacientes colonizados por KPCKP, con signos y síntomas de infección, así como conocer si existe un periodo de tiempo donde se incrementa el riesgo de desarrollar infección por KPCKP y si es la colonización por esta bacteria o el desarrollo de infección, la que se relaciona con alto riesgo de mortalidad. 2. Contenido de la investigación En primer lugar, desarrollamos un algoritmo de tratamiento empírico en pacientes colonizados por Klebsiella pneumoniae KPC. Para ello, se siguió una cohorte prospectiva de 94 pacientes colonizados por KPCKP durante 90 días para validar: (i) el score de riesgo de Giannella como predictor de desarrollo de cualquier tipo de infección KPCKP y no sólo bacteriemia y (ii) el score INCREMENT-CPE para predecir mortalidad a los 30 días en pacientes con cualquier tipo de infección por KPCKP. Ambos scores se combinaron para recomendar el tratamiento empírico apropiado. La capacidad predictiva de los scores se midió calculando el área bajo la curva ROC (AUROC). El GRS mostró una curva AUROC para infección por KPCKP de 0,92 (intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0,87-0,98). El punto de corte óptimo se fijó en < 7 y ≥ 7 (92,9 % de sensibilidad, 84,8 % de especificidad). La infección se desarrolló en el 6,3% de los pacientes en el 0-6 GRS y en el 84,8% de los pacientes del grupo ≥ 7 GRS. Según el ICS, la gravedad de la infección también fue significativamente mayor en el grupo ≥ 7 GRS. La ICS mostró una curva AUROC de 0,78 (IC 95 %, 0,65-0,91) para la mortalidad por todas las causas a los 30 días entre los pacientes con infección. Un análisis CART confirmó el punto de corte de GRS en 7 y seleccionó ≥ 12 puntos como predictor de infección por KPCKP con un ICS alto, esto es, con alto riesgo de mortalidad. En segundo lugar, evaluamos la asociación de la colonización rectal por Klebsiella pneumoniae KPC con la mortalidad y si esta asociación era independiente del riesgo de infección por KPCKP. Se realizó un estudio de cohorte prospectivo de pacientes seguidos 90 días después de un estudio de colonización rectal. Se incluyeron un total de 1244 pacientes (1078 no colonizados y 166 colonizados). Ninguno de los pacientes no colonizados y 78 (47,0%) de los pacientes colonizados desarrollaron infección por KPCKP. La mortalidad bruta a los 90 días fue del 18,0% (194/1078) en pacientes no colonizados y del 41,6% (69/166) en pacientes colonizados. La colonización rectal no se asoció con la mortalidad bruta (HR = 1,03, IC del 95 % 0,69-1,54; P = 0,85) cuando el modelo se ajustó para la infección grave por KPCKP (ICS > 7). La infección por KPCKP con ICS > 7 se asoció con un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas (HR = 2,21, IC del 95 % 1,35-3,63; P = 0,002). En los análisis de sensibilidad, la colonización por KPCKP no se asoció con mortalidad en ninguna de las subcohortes analizadas, incluidos los pacientes que no desarrollaron infección por KPCKP (HR= 0,93, IC del 95 % 0,60-1,43; P = 0,74). Concluimos que la colonización rectal KPCKP no se asoció con mortalidad cruda. La mortalidad aumentó cuando los pacientes colonizados desarrollaron una infección grave por KPCKP (ICS > 7). La colonización rectal fue una condición necesaria aunque no suficiente para morir por una infección por KPCKP. Por último, estudiamos la asociación entre el momento de la colonización y el riesgo de desarrollar infección por KPCKP en pacientes hospitalizados. De los 1310 pacientes incluidos, hubo 166 colonizados al final del seguimiento. Cuarenta y siete de 118 pacientes colonizados al inicio del seguimiento desarrollaron infección (39,8%) frente a 31 de 48 pacientes colonizados durante el seguimiento (64,6%; P = 0,006). Las variables que se asociaron a la infección por KPCKP en el análisis de regresión logística fueron: detección de colonización durante el seguimiento (OR, 2,74; 95% IC, 1,07 a 7,04; P = 0,03), score de riesgo de Giannella (OR, 1,51; IC del 95 %, 1,32 a 1,73; P < 0,001), servicio de alto riesgo (OR, 4,77; IC 95 %, 1,61 a 14,10; P = 0,005) y manipulación urológica después del ingreso (OR, 3,69; IC del 95 %, 1,08 a 12,60; P = 0,04). En 25 de 31 pacientes (80,6%) colonizados durante el seguimiento que desarrollaron infección KPCKP, apareció infección dentro de los 15 días posteriores a la colonización. El riesgo de infección por KPCKP fue mayor cuando la colonización se adquiere recientemente durante la hospitalización. Concluimos que el momento de la colonización es un factor a tener en cuenta al considerar tratamiento empírico ante la sospecha de infección por KPCKP y profilaxis o control de la infección. 3. Conclusión 1. Se ha validado en nuestra cohorte el Gianella Risk Score (GRS) para predecir infección entre pacientes colonizados por KPCKP y el INCREMENT-CPE score (ICS) para predecir mortalidad entre aquellos pacientes con infección (no únicamente bacteriemia) por KPCKP. 2. En base a ambas puntuaciones (GRS e ICS) se ha propuesto un algoritmo de manejo para la instauración de terapia empírica en pacientes colonizados por KPCKP. 3. La descontaminación intestinal selectiva debería considerarse en pacientes con GRS ≥ 12, predictor de riesgo de desarrollar infección por KPCKP con alto riesgo mortalidad. 4. Cuando tratamos pacientes con sospecha clínica de infección por KPCKP y alto riesgo de mortalidad (ICS 8-15), el tratamiento empírico debiera cubrir KPCKP con tratamiento combinado o nuevos antibióticos. En el caso de un paciente con bajo riesgo de mortalidad (ICS 0-7), se recomienda indicar cobertura para KPCKP con monoterapia sólo en pacientes con GRS ≥ 7. 5. La colonización rectal por KPCKP no se asoció con mortalidad bruta per se, si bien fue una condición necesaria, aunque no suficiente, para morir por una infección por KPCKP. 6. El riesgo de mortalidad en un paciente colonizado por KPCKP se asoció a si el paciente desarrolló una infección grave por KPCKP (ICS > 7). 7. Se ha identificado un período ventana en las primeras semanas posteriores a la confirmación de la colonización por KPCKP donde el riesgo de desarrollar infección fue mayor. 4. Bibliografía 1. Paterson DL, Bonomo RA. Extended-spectrum beta-lactamases: a clinical update. Clin Microbiol Rev. 2005;18(4):657-686. doi: 10.1128/CMR.18.4.657-686.2005 2. Kim BN, Woo JH, Kim MN, et al. Clinical implications of extended-spectrum β-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae bacteraemia. J Hosp Infect. 2002;52(2):99-106. doi:10.1053/jhin.2002.1288 3. Cuzon G, Naas T, Truong H, et al. Worldwide diversity of Klebsiella pneumoniae that produces β-lactamase blaKPC-2 Gene. 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