El reposicionamiento de medicamentos como estrategia para la búsqueda de tratamientos para las enfermedades neurodegenerativas

Resumen

Debido al envejecimiento de la población, las enfermedades neurodegenerativas (EN) representan una preocupación importante y creciente de salud pública; por ello, es imprescindible desarrollar terapias más eficaces para tratar y retrasar su aparición. A pesar todos los esfuerzos que se han hecho para encontrar una medicina que frene la progresión de las EN, las dos últimas décadas han sido testigo de fracasos continuos. El proceso convencional del desarrollo de un fármaco para una patología específica es un proceso largo, riguroso y costoso que incluye diferentes etapas y procesos. El mismo comprende desde la identificación de un compuesto activo hasta el desarrollo de los estudios que garanticen la seguridad y eficacia del mismo para el uso clínico propuesto. El reposicionamiento de medicamentos, por el cual los medicamentos existentes se utilizan para otras indicaciones terapéuticas, permite un cambio complementario al modelo tradicional de descubrimiento de medicamentos. Es una estrategia alternativa eficaz, con mayor probabilidad de éxito y reducción de tiempos y costos, ya que muchos de los pasos de desarrollo de medicamentos están dados. En particular, la estrategia es idónea para pequeñas compañías e instituciones académicas puesto que el número de medicamentos existentes cuya patente ha caducado es relativamente bajo Nos propusimos formar una quimioteca de fármacos utilizados en clínica médica y algunos compuestos en desarrollo, todos ellos con mecanismos de acción implicados o posiblemente relevantes en las rutas afectadas en las EN, para buscar sus propiedades neuroprotectoras frente a diferentes estímulos tóxicos, en una plataforma de cribado farmacológico de que se compone de pruebas escalonadas (tres escalones), en diferentes modelos que van desde cultivos celulares hasta modelos de ratones transgénicos de las principales EN, todas ellas frente a diferentes estímulos tóxicos en cada etapa, todos relacionados con la fisiopatología de estas enfermedades. En este trabajo hemos sentado las bases de un programa de reposicionamiento y del potencial neuroprotector de 51 fármacos y 6 compuestos en tres diferentes protocolos de neurotoxicidad en cultivos de corteza neuronal de embrión de rata (primer escalón de cribado). De este primer escalón de este cribado, hemos obtenido algunas ideas sobre nuevos mecanismos implicados en la neuroprotección y en la neurotoxicidad: por un lado el sulfoglicolípido IG20 (Punzon, Garcia-Alvarado F. et al. 2017), un compuesto neuroprotector frente a varios estímulos tóxicos por su capacidad para activar la respuesta antioxidante de fase II. La capacidad del IG20 para inhibir la proliferación de astrocitos y microglía indica su potencial aplicación terapéutica para mitigar el componente neuroinflamatorio en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson; Además, al promover la mielinización, podría ser de utilidad clínica en la esclerosis múltiple; Por otro lado, los antiespasmódicos antimuscarínicos, otilonio y pinaverio (García-Alvarado F. et al, 2018), que lejanos se ser neuroprotectores mostraron inesperadamente efectos tóxicos en cultivos primarios de neuronas corticales a través de la activación de la vía de apoptosis mitocondrial, debido a su capacidad para bloquear los canales de calcio y mitigar así la entrada de calcio, desacoplando la bioenergética mitocondrial dependiente de calcio y responsable de la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial, la activación de caspasa-9 y caspasa-3, y el desencadenamiento de la muerte celular apoptótica. La colaboración entre compañías e instituciones académicas, junto con la financiación gubernamental y las organizaciones benéficas, han dado como resultado medicamentos candidatos satisfactorios para numerosas enfermedades, y esta tendencia va en aumento. Los resultados no incluidos en esta tesis, permitirán la continuación, la consolidación y extensión del programa de reposicionamiento en el marco de la spinoff DNS Neuroscience; creemos que varios fármacos tienen el potencial de convertirse en futuros tratamientos de las enfermedades neurodegenerativas, y algunos de ellos gracias al reposicionamiento, se encuentran en ensayos clínicos, lo que significa que en pocos años, el arsenal contra las EN será mucho más grande de lo que es hoy y esperemos que con suerte algún fármaco de la quimioteca de reposicionamiento del Instituto Teófilo Hernando esté entre ellos. Así pues, el futuro del descubrimiento costo-efectivo y rápido de medicamentos para las EN, así como para muchas otras enfermedades, está casi asegurado y es esperanzador.