Characterization of the role of Alt a 1, a fungal effector, in the induction and exacerbation of respiratory inflammatory diseases

Resumen

El asma es una enfermedad crónica de las vías respiratorias que afecta a cerca de 350 millones de personas en todo el mundo. La prevalencia de esta patología se ha incrementado notablemente durante la segunda mitad del siglo XX, siendo la más común entre niños (menores de 18 años). Sin embargo, todavía hoy, existen problemas en el diagnóstico y tratamiento, especialmente cuando tiene origen alérgico. El objetivo principal de la tesis ha sido estudiar el papel de Alternaria alternata en la inducción de asma alérgica. Alternaria es una de las cuatro fuentes fúngicas más directamente relacionada con la exacerbación del asma. Así, la primera parte de la tesis se ha centrado en estudiar la contribución de A. alternata en la inducción de ataques de asma en una población de pacientes alérgicos al polen de gramíneas, en una época en la que los niveles de polen son prácticamente indetectables. Después de reproducir esta sintomatología en ratones e identificar proteínas homólogas a las del polen en el material senescente de gramíneas, los resultados han permitido proponer un nuevo papel de las esporas fúngicas como transportadoras de alérgenos vegetales, lo cual a su vez podría explicar el origen de co-sensibilizaciones con Alternaria. El objetivo de la segunda parte de la tesis ha consistido en caracterizar el papel inmunológico de Alt a 1, una proteína pequeña localizada mayoritariamente en las esporas y la única descrita hasta la fecha como alérgeno mayor de A. alternata. Estudios sobre la interacción de Alt a 1 con el epitelio respiratorio han permitido la identificación de un receptor epitelial, SLC22A17, como mediador de las respuestas proinflamatorias desencadenas por el alérgeno cuando va unida a su ligando nativo, un flavonoide similar a la quercetina. Un modelo de ratón de inflamación alérgica demostraría posteriormente que la presencia del ligando no determina el potencial de Alt a 1 como sensibilizador, sugiriendo que otros factores han de estar implicados en el reconocimiento de Alt a 1. Una vez se confirmó que la respuesta epitelial podría no ser suficiente para la entrada del alérgeno y su reconocimiento por células presentadoras de antígeno (necesaria para el desencadenamiento último de una respuesta Th2), la última parte del trabajo de tesis se enfocó en el estudio de las interacciones de Alt a 1 con otra de las barreras de defensa presentes en el pulmón, los macrófagos alveolares. Resumiendo, los resultados expuestos en la presente tesis revelan que Alt a 1, por sí sola, puede inducir asma alérgica en ratones, introduciendo por primera vez el papel de los macrófagos como posibles agentes clave en la superación de las barreras de defensa primarias por el alérgeno.