Prevención de la esquizofreniaUtilización de estrategias farmacológicas basadas en compuestos antiinflamatorios y antioxidantes en el modelo murino de estimulación inmunitaria materna

Resumen

La esquizofrenia es un trastorno mental crónico e incapacitante que afecta al 1% de la población mundial. La sintomatología es tremendamente heterogénea y se clasifica, de manera general en cuatro dominios: síntomas positivos, que incluyen las alucinaciones, síntomas negativos, como la apatía o la anhedonia, los síntomas cognitivos, como las alteraciones en el procesamiento sensorial normal, y los síntomas afectivos, como la ansiedad o la irritabilidad. A día de hoy, su tratamiento se basa en el uso de antipsicóticos, aunque la alta tasa de efectos adversos -su uso crónico se ha relacionado con la aparición de patologías como la diabetes, la obesidad o cardiopatías- y el alto porcentaje de pacientes que no responden a esta terapia plantean la necesidad de identificar nuevos fármacos y estrategias terapéuticas que mejoren la eficacia de las actuales. El descubrimiento de alteraciones neurológicas muy tempranas, previas al desarrollo de la sintomatología propia del trastorno, ha abierto la ventana a nuevas estrategias que plantean terapias dirigidas a la potencial prevención de la esquizofrenia antes de su aparición y no tanto a su tratamiento paliativo. En ese sentido, la implicación de la inflamación y el estrés oxidativo en los déficits previos y en el futuro desarrollo del trastorno ha llevado a proponer la utilización de fármacos con un potencial antiinflamatorio y antioxidante como posible complemento a los tratamientos actuales. En esta Tesis Doctoral se ha evaluado la eficacia de tres compuestos con estas propiedades -N-acetilcisteína, ácidos omega-3 y minociclina- previniendo la aparición de algunas de las alteraciones y déficits propios del trastorno en un modelo murino asociado a esquizofrenia. La N-acetilcisteína (NAC) es un precursor del GSH, un mediador antioxidante, el más importante a nivel cerebral. Los ácidos omega-3 son uno de los componentes principales de las membranas lipídicas neuronales y su utilización se ha ligado con la disminución de la inflamación y el estrés oxidativo. Por último, la minociclina es una antibiótico de amplio espectro con propiedades antiinflamatorias y antioxidantes ligadas a su capacidad para inhibir la activación exacerbada de la microglía, un proceso relacionado con la aparición de eventos proinflamatorios significativos. Los tres compuestos se han empleado hasta el momento como estrategias paliativas en ensayos clínicos en esquizofrenia, pero su potencial preventivo es aún desconocido. Por ello, en esta Tesis caracterizamos el efecto preventivo de los tres fármacos en una ventana terapéutica previa a la aparición de los síntomas, la periadolescencia. Además, en otro estudio posterior también evaluamos la capacidad preventiva de uno de ellos, la N-acetilcisteína, en una ventana aún más temprana, durante la gestación, en el periodo prenatal. Para ello, se utilizó el modelo murino de estimulación inmunitaria materna inducido por Poly I:C, ampliamente validado para el estudio de déficits ligados a la esquizofrenia. Los resultados de ambos estudios nos han mostrado el potencial de los fármacos antiinflamatorios y antioxidantes en el tratamiento de trastornos del neurodesarrollo, como es el caso de la esquizofrenia. En ambos estudios se corroboraron, en primer lugar, varios de los déficits presentes en el modelo. Estas alteraciones se manifestaron a nivel conductual con la reducción de la inhibición del prepulso o el aumento de la ansiedad. También se manifestaron a nivel neurológico, con alteraciones en el tamaño y la morfometría de varias estructuras ligadas al trastorno humano, como la corteza prefrontal, el hipocampo, el cerebelo, los ventrículos o el cuerpo calloso. Se valoró también el estatus inflamatorio-oxidante de los animales, que resultó en un aumento parcial de compuestos proinflamatorios y prooxidantes en los animales del modelo. Por último, los animales del modelo patológico mostraron alteraciones en la microbiota fecal, ligadas a alteraciones en el eje intestino-cerebro similares a la esquizofrenia -este análisis se realizó únicamente con los animales tratados durante la gestación. Los tratamientos con los tres compuestos durante la periadolescencia manifestaron una eficacia desigual de cara a paliar los déficits descritos, aunque especialmente la NAC mostró resultados mayoritariamente positivos. Por otra parte, el tratamiento preventivo más temprano, durante la gestación, mostró un efecto modulador mucho mayor que el observado en la periadolescencia, con cambios de una mayor envergadura, especialmente a nivel neuroanatómico. De este modo, parece que un abordaje temprano con estrategias antioxidantes y antiinflamatorias es capaz de aumentar la efectividad de los tratamientos actuales. Finalmente, como complemento al estudio experimental, se realizó una aproximación bioinformática mediante la herramienta Connectivity Map y datos publicados de transcriptómica, tanto preclínicos como clínicos, con el objetivo de identificar fármacos ya aprobados actualmente para otras patologías y con un posible efecto terapéutico en el trastorno. Este análisis nos permitió identificar nuevos compuestos antiinflamatorios y antioxidantes con un gran potencial para tratar e incluso para prevenir la aparición de la esquizofrenia. De manera global, este trabajo ha contribuido a corroborar la eficacia potencial del uso temprano de agentes con capacidad tanto antiinflamatoria como antioxidante para prevenir la aparición de la esquizofrenia. Además, la identificación de potenciales nuevos fármacos abre numerosas líneas futuras de acción en las que es preciso seguir incidiendo para seguir mejorando el tratamiento de este trastorno