CB2, PPAR-γ y GPR55 como dianas farmacológicas para un tratamiento anti-inflamatorio y neuroprotector en la enfermedad de ParkinsonCB2, PPAR-γ and GPR55 as pharmacological targets for an anti-inflammatory and neuroprotective treatment of Parkinson's disease

Resumen

La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa crónica que cursa con pérdida de movilidad por la muerte selectiva de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra pars compacta (SNpc) y la consiguiente denervación dopaminérgica del cuerpo estriado. Su causa es desconocida, pero se han descrito factores de riesgo ambientales y genéticos, además de la edad. Los síntomas son bradiquinesia, rigidez y temblor en reposo, y los eventos patológicos que contribuyen a la muerte neuronal incluyen la agregación proteica de alfa-sinucleína (cuerpos de Lewy), y neuroinflamación, disfunción mitocondrial, estrés oxidativo y excitotoxicidad. El tratamiento habitual es el reemplazo dopaminérgico con levodopa, que recupera la movilidad de los pacientes, pero provoca disquinesias a largo plazo, lo que hace necesario un tratamiento modificador de la enfermedad. Dada la fisiopatología multifactorial de la EP, se propone el uso de moléculas pleiotrópicas, como los cannabinoides, que han demostrado potencial neuroprotector en esta enfermedad. Por ello, el objetivo de esta tesis ha sido determinar la eficacia de diferentes cannabinoides en modelos experimentales de EP.Primero se han evaluado compuestos que activan PPAR-gamma. Se utilizó una formulación oral de un derivado del CBG, VCE-003.2, en el modelo de LPS y en el modelo de 6-OHDA. En ambos tuvo un efecto neuroprotector y antinflamatorio, y de mejora en los síntomas motores causados por la lesión. También se probaron dos derivados del CBG en comparación con el VCE-003.2, y sus efectos fueron similares o inferiores al primero. Finalmente, se probó un modelo de EP basado en la sobreexpresión de alfa-sinucleína mutante. Se vio un alivio sintomático en el grupo tratado con VCE-003.2, pero ambos grupos lesionados habían perdido todas las neuronas de la SNpc por una dosis excesiva del virus. La secuenciación del ARN del estriado reveló importantes cambios en la expresión de genes de respuesta inmune y lisosomales en los ratones lesionados, pero algunos de esos cambios se revertían tras el tratamiento con VCE-003.2. A continuación se han estudiado compuestos que activan CB2. Primero el derivado del CBD, VCE-004.8, que es un activador de CB2 y PPAR-gamma, en el modelo de 6-OHDA. Se vio un efecto conductual y neuroprotector, acompañado de una reducción de la neuroinflamación en la SN. A continuación, se evaluó un tratamiento combinado de dos fitocannabinoides, THCV y CBD, que ya habían mostrado potencial en modelos de EP, pero cuyos efectos podían ser mejorados. El THCV fue activo tanto en el modelo de LPS como en el de 6-OHDA, a niveles similares o mayores que el CBD. Sin embargo, la combinación de ambos compuestos no mejoró sus efectos individuales y en el modelo de 6-OHDA ni siquiera fue neuroprotector ni mejoró las alteraciones motoras. En un estudio in vitro se vio que concentraciones más bajas de ambos compuestos, especialmente de THCV, podían mejorar los efectos del tratamiento combinado. Finalmente, para la evaluación de compuestos activadores de GPR55, se utilizó un cannabinoide sintético, VCE-006.1, en los modelos de LPS y 6-OHDA. Se vio que el VCE-006.1 no era activo contra la neuroinflamación, pero sí contra la muerte neuronal, ya que en el modelo de 6-OHDA aumentó significativamente la supervivencia de las neuronas de la SNpc. En conjunto, se ha confirmado que el tratamiento con cannabinoides es antinflamatorio y neuroprotector en diferentes modelos preclínicos de EP. La activación de dianas cannabinoides (PPAR-gamma, CB2 y GPR55) es eficaz como estrategia farmacológica para la EP, aunque dirigirse solo a una de ellas puede ser insuficiente. Por tanto, se propone el uso de estrategias multidiana basadas en compuestos cannabinoides en modelos preclínicos y después en la clínica. Además, se debe seguir investigando para desvelar los múltiples mecanismos implicados en los efectos de los cannabinoides contra los eventos neuropatológicos de la EP.