Trastornos de los estados de ánimo secundarios al infarto cerebral neonatal en un modelo en rata. Eficacia terapéutica del cannabidiol

Resumen

Al accidente cerebrovascular arterial isquémico en el periodo perinatal (PAIS) se le han asociado un elevado número de secuelas, sin prestar especial atención a la aparición de trastornos de los estados de ánimo. Estos podrían tener una importancia decisiva a la hora de determinar una correcta terapia para los pacientes y mejorar en gran medida su calidad de vida. El cannabidiol (CBD), ha mostrado una gran eficacia en diferentes modelos de daño similares al PAIS y sobre diferentes trastornos del estado de ánimo, mostrando por ejemplo propiedades antidepresivas. Otros cannabinoides, como el VCE-004.8, un derivado del CBD, presentan características que podrían ser especialmente beneficiosas para el tratamiento de dichas secuelas. La hipótesis planteada en este trabajo es que en un modelo de PAIS en ratas neonatas, tendrán lugar alteraciones del estado de ánimo, tanto a medio como a largo plazo, que será posible revertir mediante la administración de cannabinoides como el CBD o el VCE-004.8. Para demostrar la validez de esta hipótesis se plantearon los siguientes objetivos: Reproducir correctamente las secuelas típicas asociadas a un modelo animal de PAIS. Determinar en este modelo animal de PAIS la aparición de trastornos del estado de ánimo como consecuencia del daño, tanto a medio como a largo plazo. Esclarecer los mecanismos subyacentes a estos trastornos del estado de ánimo. Analizar la eficacia terapéutica del CBD sobre estas alteraciones del estado de ánimo y los mecanismos subyacentes a estas. Analizar la eficacia terapéutica del VCE-004.8 sobre las alteraciones del estado de ánimo. Se encontraron alteraciones del estado de ánimo asociadas al PAIS, tanto una semana como un mes después de producirse este. Una semana después del daño la sintomatología encontrada en el test de suspensión caudal (TST), fue compatible con un trastorno tipo depresivo. Un mes después del daño, se observó un comportamiento tipo hiperactivo en el test de natación forzada (FST) y en el test de campo abierto (OFT). En asociación al PAIS: Se encontró una disminución en la concentración de DA a medio plazo y un aumento de esta a largo plazo; una pérdida de densidad de neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral (VTA), sin alterarse el tamaño del núcleo, una semana después del daño y una densidad similar pero un menor tamaño del VTA un mes después del daño y los niveles de expresión del transportador de DA (DAT) disminuidos a ambas edades. Un inhibidor de la recaptación de DA (GBR 12909), evitó la aparición del comportamiento tipo depresivo en el TST, confirmando la relación entre la disminución de la concentración cerebral de DA y dicha sintomatología, pero no tuvo efectos sobre el comportamiento tipo hiperactivo. El CBD no mostró eficacia a la hora de evitar la aparición de la sintomatología depresiva ni de las alteraciones subyacentes. Sí resultó efectivo en la prevención de la aparición del comportamiento hiperactivo relacionado con la normalización en los niveles de DA, del número total de neuronas dopaminérgicas del VTA y de la expresión del receptor DAT. El tratamiento con VCE-004.8 no fue capaz de paliar la sintomatología depresiva. La eficacia para evitar el desarrollo de hiperactividad fue contradictoria, ya que se demostró en el OFT, pero no en FST. En conclusión, se comprobó la existencia de alteraciones del estado de ánimo asociados al PAIS en ratas recién nacidas. Estas se asociaron a trastornos en el sistema dopaminérgico. El comportamiento depresivo se vinculó a un descenso de la concentración de DA y una reducción de neuronas dopaminérgicas. El comportamiento hiperactivo se asoció a un aumento de la concentración de DA y una disminución de su recaptación. La administración de CBD únicamente evitó el desarrollo del cuadro hiperactivo, normalizando la densidad de células dopaminérgica y la expresión de DAT. La administración de VCE-004.8 reprodujo a grandes rasgos los efectos del CBD, sin mostrar beneficios adicionales