miR-28 in the B cell immune response and lymphomagenesis

Resumen

Los centros germinales (CG) son microestructuras donde los linfocitos B activados sufren una remodelación molecular de sus genes de inmunoglobulinas necesaria para la generación de células plasmáticas secretoras de anticuerpos y linfocitos B de memoria. Sin embargo, los defectos en la regulación del CG pueden contribuir a la transformación oncogénica de las células B. De hecho, la mayoría de los linfomas se originan a partir de células B de CG. El linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) es el linfoma agresivo de células B más común y se suele tratar con la quimioinmunoterapia R-CHOP, pero muchos pacientes no responden o tienen recaídas después del tratamiento. Los microRNAs (miRNAs) están emergiendo como nuevas herramientas terapéuticas por su capacidad de regular simultáneamente la expresión de múltiples genes diana. En este trabajo, hemos analizado el potencial terapéutico de miR-28 para el tratamiento de LDCBG como monoterapia y en combinación con el inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) ibrutinib. Los resultados obtenidos muestran que miR-28 inhibe el crecimiento del LDCBG reprimiendo la expresión de una red de genes implicada en el crecimiento tumoral. Además, la terapia combinada de miR-28 más ibrutinib potencia el efecto antitumoral de las terapias individuales induciendo un programa transcripcional específico de inhibición del ciclo celular y de la replicación del ADN. Asimismo, descubrimos que los niveles bajos de esta firma genética de miR-28 más ibrutinib se asocian a pacientes ABC-LDCBG con una mayor supervivencia, lo que permitiría su uso como un nuevo predictor pronóstico en pacientes ABC-LDCBG. Para evaluar el papel de miR-28 en la reacción del CG durante la respuesta inmunitaria, hemos generado un modelo de ratón reportero y de expresión condicional de miR-28. Así, hemos encontrado que la expresión de miR-28 se induce en las células B del CG y se pierde tras la salida de los linfocitos B del CG como linfocitos B de memoria y células plasmáticas. Además, en un modelo de infección por el virus vacuna, observamos que miR-28 facilita la generación de células B de memoria y reduce la producción de anticuerpos con alta capacidad neutralizante. Por lo tanto, estos resultados demuestran la eficacia de una nueva terapia combinada de miR-28 más ibrutinib para el tratamiento de LDCBG y sugieren que miR-28 es un regulador terminal de la reacción del CG