Noves evidències de l¿efecte neuroprotector del sistema cannabinoide a nivell del sistema nerviós central

Resumen

El Sistema Cannabinoide, que inclou els dos receptors de cannabinoides CB1 i CB2, els seus lligands endògens i els enzims de síntesi i degradació d¿aquests, és un sistema molt complex que controla un gran nombre de processos biològics. Aquest sistema té un paper important tant a nivell del Sistema Nerviós Central com Perifèric, tenint una implicació directa en la plasticitat neuronal i la neuroprotecció entre d¿altres. Els resultats presentats en aquesta Tesi Doctoral aporten noves evidències del rol neuroprotector del Sistema Cannabinoide vers diverses patologies del Sistema Nerviós Central. El fet que el receptor CB2 es trobi sobreexpressat en episodis de neuroinflamació posa de manifest la seva importància a l¿hora d¿oferir una resposta neuroprotectora. Aquest efecte l¿hem observat en els resultats que es presenten en aquesta Tesi Doctoral en diferents models animals i en diferents patologies. En el model animal de ratolí d¿ictus isquèmic, els individus afectats presentaven uns nivells elevats d¿expressió de l¿heteròmer CB2R-5HT1AR. És més, la progènie de ratolines alimentades amb dieta alta en greixos també presentaven una sobreexpressió de CB2R, aquest cop interaccionant amb el receptor GHS-R1a. En la patologia del Parkinson, s¿ha demostrat una elevada expressió de l¿heteròmer CB2R-GPR55 en macacos Parkinsonians. Tot i que el CB2R és el receptor cannabinoide associat més directament amb la neuroprotecció, també hem observat que el CB1R pot tenir un paper important. És cert que la sobreexpressió de CB1R no és tan evident com la de CB2R en la patologia de l¿Alzheimer, on els assaigs de qPCR indiquen que en ratolins 5xFAD l¿expressió de CB2R pot incrementar-se fins a gairebé 10 vegades, mentre que el CB1R es duplica. En aquest sentit hem detectat que l¿heteròmer CB1R-GHR1a es troba sobreexpressat en un model d¿obesitat, mentre que el CB1R-GPR55 ho fa en la patologia de Parkinson. El CBD, el segon component més abundant de la planta del cànnabis també juga un paper important en el tractament de les patologies amb un component inflamatori. Els resultats presentats en aquesta Tesi Doctoral demostren que el CBD pot modular el fenotip de la micròglia activada, a favor d¿un fenotip neuroprotector en detriment d¿un fenotip proinflamatori. Aquest efecte sobre la micròglia l¿observem en seccions de ratolins isquèmics i en seccions de cervell de ratolins model de la patologia d¿Alzheimer, on el tractament amb CBD incrementa la immunoreactivitat de marcadors neuroprotectors com l¿Arginasa I i disminueix els de marcadors inflamatoris com iNOS. Potser un dels efectes més atractius del CBD és la seva capacitat per inhibir el transport axonal de proteïnes associades a la patologia de l¿Alzheimer i el Parkinson entre neurones, limitant l¿afectació a neurones veïnes i alentint el progrés de la malaltia. Els dipòsits d¿Aß i pTau són tòxics per les neurones i mitjançant la tècnica d¿immunocitoquímica, hem observat que afecten també a la formació de neurites. Sorprenentment, el tractament amb CBD és capaç de recuperar gairebé els nivells basals de neurites que presenta una neurona sana, revertint la pèrdua patològica d¿aquestes neurites.