Evaluación Inmunológica de Terapias Inmunomoduladoras con Inmunoglobulinas y con Células mesenquimales en pacientes inmunosuprimidos por trasplante o por SARS-CoV-2

Resumen

Las inmunoterapias cobran importancia en los últimos años, en el tratamiento del rechazo en el trasplante de órgano sólido (TOS), en enfermedades autoinmunes, cáncer y en enfermedades infecciosas. Los inmunosupresores reducen la incidencia de rechazo en el trasplante, pero aumentan la susceptibilidad a infecciones oportunistas y no oportunistas, causando morbilidad y mortalidad. La hipogammaglobulinemia (HGG) puede ser un factor de riesgo para la infección, presentando alta prevalencia en el primer año post-trasplante. La terapia de reemplazo con inmunoglobulina intravenosa (GGIV) podría reducir la incidencia de infecciones. En el contexto de la pandemia COVID-19 causada por SARS-CoV-2, la inmunoterapia ha generado investigaciones para el descubrimiento de tratamientos eficaces para la enfermedad grave. Estudios previos con células madre mesenquimales de placenta humana (pMSCs) han mostrado sus propiedades inmunomoduladoras y podrían ser aplicables en el contexto de la enfermedad grave por SARS-CoV-2. El propósito de esta tesis doctoral es evaluar dos posibles estrategias de inmunoterapia en TOS y en pacientes COVID-19 graves o críticos. La hipótesis general es que las terapias inmunológicas pueden modular la respuesta frente a las infecciones en diferentes contextos clínicos. La tesis se divide en dos partes. El objetivo de la primera es medir la tasa de mortalidad, la incidencia de reinfecciones graves y determinar la seguridad y la eficacia de la inmunoterapia con GGIV en TOS con infecciones graves e HGG. En la segunda parte se estudia una novedosa intervención de co-cultivo de células mononucleares de sangre periférica (CMSPs) de pacientes post-COVID-19 para evaluar la capacidad inmunomoduladora in vitro de las pMSCs estimuladas con IFN-¿ (IpMSCs) frente a la respuesta celular T específica al SARS-CoV-2. La primera parte incluye tres subestudios. El primer, observacional incluye 91 pacientes expuestos a la terapia con GGIV y 142 receptores cardíacos no expuestos a GGIV, donde se observa que la GGIV se comporta como factor protector OR 0,27 (p=0,039) de mortalidad. En el segundo estudio observacional de pacientes TOS con infección grave e HGG, 51 pacientes reciben tratamiento adicional con GGIV y 31 no reciben GGIV. La regresión logística multivariable mostró que la terapia con GGIV se comporta como factor protector frente a la reinfección OR 0,302, p=0,021. El tercer estudio presenta un ensayo clínico multicéntrico que incluye 39 pacientes aleatorizados para recibir o no recibir GGIV adicional a la terapia antimicrobiana convencional. En los que reciben GGIV, la tasa de reinfección es significativamente más baja en comparación con pacientes que no la reciben, esto es 28,6 vs 66,7%, Chi-cuadrado, p=0,017. La GGIV presenta buena seguridad y tolerancia. En la segunda parte, se estudian las respuestas celulares T CD4+ y T CD8+ específicas frente a péptidos del SARS-CoV-2 de 20 pacientes recuperados de COVID-19 grave o crítico. Se realiza un co-cultivo de las IpMSCs con las CMSPs previamente estimuladas donde se observa que la respuesta celular T específica es inmunomodulada por las IpMSCs. Los niveles de citocinas, IL2, IFN-¿, TNF-¿, IL-1ß y de quimiocinas inducidas por IFN, CXCL9/MIG, CCL2/MCP-1, CXCL10/IP-10 y CCL5/RANTES secretadas por las células mononucleares de sangre periférica (CMSPs) tras la estimulación antigénica disminuyen drásticamente cuando se co-cultivan con las IpMSCs. En conclusión, la terapia GGIV se asocia a menor mortalidad y se comporta como factor protector frente a reinfecciones graves en trasplantados de órganos sólidos con infecciones graves e HGG. Por otra parte, el modelo de estudio in vitro demuestra la capacidad inmunomoduladora de las IpMSCs reduciendo la respuesta pro-inflamatoria celular Th1 y T CD8+ frente a proteínas S-, N- y M- del SARS-CoV-2 lo que permiten postular a la terapia con IpMSCs como estrategia terapéutica a evaluar en pacientes con COVID-19 grave y crítico