Análisis molecular de la activación de la óxido nítrico sintasa inducible humana mediada por los virus B y C de la hepatitis

Résumé

En estudios previos se ha comprobado que en el higado de pacientes infectados con hepatitis cronicas viricas, hay un aumento del mRNA de la óxido nitrico sintasa inducible (iNOS), enzima responsable de la sintesis del oxido nitrico (NO) en los hepatocitos. Sin embargo, los mecanismos moleculares responsbles de este aumento en la transcripción del gen de la iNOS se desconoce. En la presente tesis doctoral, mediante el análisis de los niveles de mRNA de la iNOS, estudios de transactivacion del promotor y ensayos de retardo de la movilidad electroforética, se ha demostrado que la proteina pX del virus B de la hepatitis y la proteina core del virus C de la hepatitis transactivan el promotor de la iNOS hepática a traves de la via de señalizacion del factor de transcripción NF-kB. El aumento de los niveles del NO como consecuencia de la activación de la iNOS en las infecciones por ambos virus, podria tener importantes consecuencias patofisiologicas. En primer lugar, el NO provoca la disminución de la sintesis tanto de proteinas viricas como celulares, lo cual podria ayudar a estos virus a escapar a su detección por el sistema inmunológico, contribuyendo a la cronificación de estas infecciones. Por otro lado, niveles altos de No pueden alterar diversas proteinas y lipidos celulares, contribuyendo al daño hepatico en los pacientes con hepatitis cronicas viricas. Por útlimo, el incremento en lo niveles intrahepatocitarios de NO puede tener importantes consecuencias en relación al desarrollo de hepatocarcinoma, ya que el NO puede dañar directamente el DNA celular, inhibir los sistemas reparadores del daño en el DNA celular, inhibir la apoptosis e inducir cambios conformacionales y funcionales en la proteina supresora de tumores p53.