Marcadores serológicos de riesgo de cáncer gástrico y colorrectal relacionados con la infección por Helicobacter Pylori

Resumen

Antecedentes y estado actual del tema: La Agencia Internacional de Investigación en Cáncer (IARC) clasifica la infección crónica por Helicobacter pylori (H. pylori) como causa de adenocarcinoma gástrico y de linfoma gástrico de células B tipo MALT. En su última monografía sobre el papel carcinogénico de los agentes biológicos, publicada en 2012, la IARC no concluye que exista una relación entre dicha infección y el cáncer colorrectal. Sin embargo, algunos metanálisis recientes sugieren la existencia de tal asociación, aunque la evidencia es todavía insuficiente. La infección por H. pylori es una de las más prevalentes a nivel mundial, con una prevalencia estimada superior al 50%, aunque con marcadas diferencias geográficas. En España, los datos disponibles proceden de estudios de ámbito local y no se dispone de una estimación a nivel nacional de la prevalencia de esta infección. El cáncer gástrico y el colorrectal son los principales tumores del aparato digestivo, siendo responsables del 19% de las defunciones por cáncer en España. A nivel mundial estos tumores se sitúan en tercera y cuarta posición, respectivamente, en cuanto al número de Años de Vida Ajustados por Discapacidad (AVAD) perdidos por cáncer. A pesar de estar bien establecida la asociación de la infección crónica por H. pylori con el cáncer gástrico, más específicamente con el cáncer gástrico no-cardias, la mayoría de las personas infectadas no desarrollan esta enfermedad. No se conocen en profundidad los factores que hacen que esta infección dé lugar al cáncer gástrico, pero se considera están implicados factores relacionados con la persona, con la bacteria, factores ambientales y la interacción entre distintos factores. Objetivos: Estudio 1: 1) Estimar el riesgo de cáncer gástrico de cardias y no-cardias asociado a la respuesta de anticuerpos frente a 16 proteínas de H. pylori. 2) Identificar patrones de respuesta serológica frente a estas proteínas que permitan definir subgrupos de población que presenten un riesgo especialmente alto o bajo de cáncer gástrico. Estudio 2: 3) Evaluar si existe una asociación entre la respuesta de anticuerpos frente a 16 proteínas de H. pylori y el riesgo de cáncer colorrectal. 4) Evaluar la existencia de diferencias en esta posible asociación en función de la localización del tumor (colon ascendente, colon descendente o recto). Estudio 3: 5) Estimar la seroprevalencia de infección por H. pylori y la seropositividad frente a 16 proteínas de la bacteria en una muestra de la población española y su variabilidad en función de la edad, el sexo y el lugar de nacimiento. Metodología: Para alcanzar los objetivos planteados se han analizado los datos provenientes del estudio MCC-Spain, un estudio multicaso-control llevado a cabo en 12 provincias españolas con el objetivo de identificar factores de riesgo ambientales y genéticos de cinco tipos de tumores (cáncer de mama, próstata, colorrectal, gástrico y leucemia linfática crónica). El protocolo del estudio fue aprobado por los Comités de Ética de la Investigación de las instituciones participantes, y todas las personas que aceptaron participar firmaron un consentimiento informado. Los criterios de inclusión fueron tener una edad entre 20 y 85 años, haber residido en el área de reclutamiento durante al menos los 6 meses previos y tener capacidad para responder al cuestionario epidemiológico. Se incluyeron 459 casos incidentes de cáncer gástrico, 2.140 de cáncer colorrectal y 4.098 controles poblacionales. De estos, se obtuvo información del estado serológico frente a H. pylori en 281, 1.488 y 2.555, respectivamente. La información epidemiológica se recogió mediante entrevista personal y la información clínica relacionada con el tumor mediante revisión de historias clínicas o consulta con los registros de tumores. Se analizó la respuesta de anticuerpos frente a 16 proteínas de H. pylori mediante la técnica de serología múltiple para H. pylori (GroEL, UreA, HP231, NapA, HP305, HpaA, Cagδ, CagM, CagA, HyuA, Catalasa, VacA, HcpC, Cad, Omp y HomB). Se consideraron seropositivos frente a H. pylori los participantes que presentaban una respuesta de anticuerpos positiva frente a cuatro o más de estas proteínas. En el estudio 1 se estimaron las ORs y los intervalos de confianza al 95% (IC 95%) de la asociación entre la seropositividad frente a H. pylori y el cáncer gástrico (cardias y no-cardias), así como de la asociación entre la seropositividad frente a cada una de las 16 proteínas bacterianas estudiadas y el cáncer. Para ello se utilizaron modelos mixtos de regresión logística multinivel, con la provincia como término de efectos aleatorios y la edad, sexo, nivel de estudios, hábito tabáquico y antecedentes familiares de cáncer gástrico como efectos fijos. Además se trató de identificar patrones de respuesta de anticuerpos mediante un análisis de componentes principales. En el estudio 2 se estimaron las ORs e IC 95% de la asociación entre la seropositividad frente a H. pylori y el cáncer colorrectal, así como entre la seropositividad frente a cada una de las proteínas bacterianas estudiadas y el cáncer colorrectal mediante modelos análogos a los descritos para el estudio 1. El análisis de estas asociaciones en función de la localización del tumor (colon ascendente, descendente o recto) se realizó mediante modelos mixtos de regresión logística multinomial y se utilizó la prueba de Wald para evaluar la heterogeneidad. Por último se exploró la presencia de modificación del efecto en función de la edad y el sexo. En el estudio 3 se realizaron análisis descriptivos por edad, sexo y región de nacimiento tanto para la seroprevalencia global de H. pylori, como de cada proteína. Las diferencias entre grupos se analizaron mediante la prueba de la χ2, modelos de regresión logística y de regresión lineal. Se estimó la proporción de la variabilidad en la seropositividad frente a H. pylori y frente a cada proteína que era explicada por la provincia de nacimiento mediante el cálculo del coeficiente de correlación intraclase obtenido a partir de modelos mixtos de regresión logística en los que se incluyeron la comunidad autónoma (CCAA) de nacimiento como término de efectos aleatorios y la edad y el sexo como efectos fijos. Resultados: Estudio 1 La seropositividad frente a H. pylori se asoció con el riesgo de cáncer gástrico no-cardias con una OR=1,90 (IC 95%: 1,01–3,56). De las 16 proteínas analizadas, se encontró una asociación positiva independiente entre la seropositividad frente a la proteína bacteriana CagA (OR=3,65 [IC 95%: 2,44–5,46]) y el riesgo de cáncer gástrico no-cardias, y una asociación inversa con la seropositividad frente a la proteína Cagδ (OR=0,66 [IC 95%: 0,47–0,92]). No se encontró asociación con un riesgo mayor de cáncer gástrico de cardias. Se identificaron dos patrones de respuesta de anticuerpos frente a las proteínas de H. pylori analizadas: uno caracterizado por reactividad de anticuerpos alta frente a GroEL, NapA, UreA, HyuA, Catalasa y HP231, el cual se asoció con menos riesgo de cáncer gástrico no-cardias (ORcuartil 4 frente a cuartil 1=0,40 [IC 95%: 0,25–0,63]), y otro caracterizado por reactividad alta frente a CagA y VacA, el cual se asoció con un riesgo mayor de dicho tumor (OR cuartil 4 frente a cuartil 1=3,03 [IC 95%: 1,83–5,02]). Estudio 2 No se encontró un riesgo mayor de cáncer colorrectal asociado a la seropositividad frente a H. pylori (OR=0,91 [IC95%: 0,71-1,16]). La única proteína cuya seropositividad se asoció de forma independiente con el riesgo de dicho cáncer fue Cagδ, que mostró una asociación inversa (OR=0,81 [IC95%: 0,70-0,94]). No se observó heterogeneidad estadísticamente significativa entre los tumores de colon ascendente, descendente y recto, excepto en la asociación con la respuesta serológica frente a Cagδ, que se asoció de forma estadísticamente significativa con el cáncer de colon (ascendente y descendente), pero no con el de recto. Se identificó una posible modificación del efecto en función de la edad y el sexo. En mujeres mayores de 64 años la seropositividad frente a H. pylori se asoció con un riesgo mayor de cáncer colorrectal, mientras que en hombres del mismo grupo de edad y en mujeres más jóvenes no se observó asociación y en hombres menores de 65 años se asoció con un riesgo menor (valor p de la interacción: 0,005). Estudio 3 En ambos sexos se observó una seroprevalencia global de H. pylori mayor en los grupos de edad más avanzada. En todos los grupos de edad estudiados la seroprevalencia fue menor en mujeres que en hombres. La diferencia entre regiones de nacimiento en el porcentaje de seroprevalencia y en el de seropositividad frente a las distintas proteínas, por grupos de edad y sexo, fue en promedio del 20%. Entre las personas H. pylori positivas, las proteínas con el mayor porcentaje de seropositividad fueron GroEL (81%), NapA (74%), HP231 (72%) y Omp (66%). La seropositividad frente a la mayoría de las proteínas aumentaba o se mantenía estable con la edad. La CCAA de nacimiento explicó un 7% de la variabilidad en la seroprevalencia de H. pylori. Conclusiones: La seropositividad frente a H. pylori se asoció con un aumento del 90% en el riesgo de cáncer gástrico no-cardias y no se asoció con un riesgo mayor de cáncer de cardias. En personas seropositivas frente a H. pylori, un patrón de respuesta de anticuerpos con niveles altos de reactividad frente a las proteínas CagA y VacA se asoció con un incremento del riesgo de cáncer gástrico no-cardias de hasta 3 veces, mientras que un patrón de respuesta de anticuerpos con niveles altos de reactividad frente a varias proteínas bacterianas, especialmente UreA, HP231, NapA, HyuA y Catalasa, se asoció con una reducción del riesgo de cáncer gástrico no-cardias de hasta un 60%. Ni la seropositividad global frente a H. pylori ni la seropositividad frente a CagA se asociaron con un riesgo mayor de cáncer de colon o de recto. Podría existir un efecto diferente de la infección por H. pylori en el riesgo de cáncer colorrectal en función de la edad y el sexo, aunque este hallazgo requeriría confirmación adicional en otros estudios. La seropositividad frente a la proteína Cagδ de H. pylori podría ser un marcador de menor riesgo tanto de cáncer gástrico como colorrectal. En la población estudiada la seroprevalencia de anticuerpos frente a H. pylori es elevada y existe variabilidad en el perfil de anticuerpos en función de la edad, el sexo y la región de nacimiento. La escasa diferencia observada en el porcentaje de seroprevalencia entre edades más jóvenes y las más avanzadas pone de manifiesto la importancia que todavía tiene esta infección en la población estudiada y la consiguiente necesidad de mantener la vigilancia de las enfermedades relacionadas con ella, así como la investigación sobre sus factores de riesgo y medidas preventivas.