Compuestos multidiana derivados de chalconas para el tratamiento y diagnóstico de enfermedades neurodegenerativas

Zusammenfassung

Los desórdenes neurológicos suponen una gran carga para los sistemas sanitarios mundiales. Estas enfermedades se caracterizan por una disfunción de las neuronas y la afectación de esta dependerá del desorden en cuestión. Dentro de este tipo de enfermedades, destacan la enfermedad del Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la epilepsia ya que afectan a un gran número de personas en el mundo y hay una tendencia creciente en cuanto a su incidencia y prevalencia. La etiología de estas enfermedades suele ser compleja al haber múltiples factores involucrados en su establecimiento y progresión. En el caso de la enfermedad de Alzheimer y de Parkinson se produce un mal plegamiento proteico, un aumento del estrés oxidativo, una disfunción de distintos tipos de neuronas y una respuesta inmune exacerbada. En el caso de la epilepsia, la causa suele ser un desbalance en el equilibrio excitatorio-inhibitorio del cerebro, a favor de la excitación. En este trabajo, se han propuesto los siguientes objetivos para el tratamiento y diagnóstico de los desórdenes neurológicos: 1. La síntesis y caracterización farmacológica de una familia de ligandos multidiana frente a la enfermedad del Alzheimer. Estos ligandos están basados en un esqueleto de flavonoide (naringenina y hesperitina) a los cuales se les han unido otras moléculas como la tacrina, un, N-bencilpiperidina, y diferentes triptaminas. 2. La síntesis y caracterización de sistemas teragnósticos para estrés oxidativo en mitocondrias. La síntesis de estos sistemas se llevará a cabo a través de una reacción multicomponente en la que participan una chalcona, un beta-cetoéster y una amina que posee un grupo trifenilfosfonio, para formar un dihidroantranilato. El grupo trifenilfosfonio al estar cargado positivamente hará que los compuestos se dirijan al interior de la mitocondria. Allí captará un radical libre de oxígeno o de nitrógeno, se oxidará y adquirirá la capacidad de emitir fluorescencia. De esta manera, al captar el radical libre, mitigará en parte el estrés oxidativo y al volverse fluorescente solo en su presencia servirá para el diagnóstico de estrés oxidativo. 3. La síntesis y caracterización de estructuras derivadas de los dihidroantranilatos sintetizados a través de la reacción multicomponente. Estos esqueletos se han derivado hacia la síntesis de acridonas, las cuales son estructuras altamente privilegiadas que poseen multitud de actividades farmacológicas y hacia la síntesis de m terfenil aminas. Estas últimas han mostrado tener actividad inhibitoria selectiva frente a COX 1, la cual es importante en el desarrollo de procesos neuroinflamatorios. Asimismo, estas estructuras se han unido a tacrina, que como se ha mencionado previamente es un conocido inhibidor de colinesterasas, logrando así potenciales compuestos multidiana frente a la enfermedad del Alzheimer. 4. El desarrollo de una secuencia de reacción mecanoquímica one-pot para la síntesis de rufinamida, un fármaco antiepiléptico usado para el síndrome de Lennox-Gasteaut. La secuencia se llevará a cabo mediante una secuencia de tres pasos de reacción en el molino de bolas vibratorio. 5. El desarrollo de una síntesis mecanoquímica para la formación de amidas primarias. El grupo amida primaria está ampliamente distribuido en la naturaleza y en el mundo farmacológico y por tanto, una síntesis sostenible sin necesidad de disolventes o de bombeo de amoniaco sería una mejora considerable para su obtención. 6. La síntesis química de un sensor que permita cuantificar y visualizar a tiempo real la actividad de la enzima pantotenato kinasa (PanK). Esta enzima es limitante en la biosíntesis de la coenzima A y recientemente se ha demostrado su importancia en diversas patologías, incluyendo enfermedades neurodegenerativas. El ligando sintetizado se unirá in vivo a una proteína de fusión expresada en células y de esta manera, mediante efecto FRET se podrá visualizar y cuantificar la actividad de PanK.