Biological and pathological role of A-type lamins in t-cell mediated immune response

Resumen

Las laminas de tipo A (lamina A/C) son filamentos intermedios que forman, junto a las laminas de tipo B, la lamina nuclear (LN). La LN se localiza en la cara interna de la envoltura nuclear, interaccionando con la cromatina y factores de transcripción, y modulando la epigenética y expresión génica entre otras funciones esenciales como migración, proliferación, diferenciación, y progresión del ciclo celular. Sin embargo, la función más conocida de la lamina A/C, es mantener la estructura nuclear. La expresión y función de las laminas de tipo A en células inmunes, y más específicamente en los linfocitos T CD4+, es bastante desconocida. Los linfocitos T CD4+, son componentes principales de la inmunidad adaptativa, respuesta inmune compleja y muy especializada que defiende a nuestro organismo frente a infecciones, e interviene en procesos inflamatorios y enfermedades autoinmunes. Estos linfocitos, necesitan interaccionar mediante el receptor de células T (TCR) con la célula presentadora de antígeno formando la sinapsis inmune (IS), para pasar así al estado activo. Una vez que se produce el reconocimiento antigénico, se expresa la lamina A/C en el linfocito CD4+, facilitando la formación de la IS y su activación. Debido a su importante papel en la activación de células T, hipotetizamos que la lamina A/C debía tener un papel en la proliferación, diferenciación, y función efectora de los linfocitos T. Hemos corroborado que la lamina A/C facilita la activación de la célula T en modelos in vivo, pero no regula su proliferación. Nuestros resultados indican que la lamina A/C modifica significativamente el compromiso fenotípico Th. Así, hemos observado in vitro e in vivo que la lamina A/C facilita la diferenciación a Th1, sin afectar a la diferenciación hacia los fenotipos Th2 y Th17. Igualmente, la lamina A/C mejora la función Th1 frente a infecciones por el virus vacuna y Leishmania major en ratón. A su vez, hemos observado que las células T CD4+ Lmna-/- protegen de la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) en ratón, facilitando la diferenciación de células Treg, y mejorando su función supresora. El mecanismo molecular por el que la lamina A/C determina el destino de las células T, es aumentando la expresión del factor de transcripción regulador de los linfocitos Th1 (T-bet) mediante modificaciones epigenéticas, y disminuyendo la del factor de transcripción regulador de las Treg (Foxp3). Por otro lado, es sabido que el ácido retinoico (RA) puede regular la expresión de la lamina A/C. Asimismo, se conoce que las células dendríticas (DCs) CD103+, mayoritariamente localizadas en el intestino, son capaces de producir RA. Nosotros hemos demostrado que el RA liberado por las DCs CD103+ del intestino en el momento del reconocimiento antigénico, disminuye la expresión de lamina A/C en los linfocitos CD4+, facilitando así, la diferenciación hacia células Treg. Sin embargo, en el bazo y ganglios periféricos predominan las DCs CD103- que no producen RA, lo que permite mayor expresión de lamina A/C en los linfocitos CD4+, y promueve la diferenciación de las células T CD4+ naïve hacia Th1. Por tanto, este parece ser un mecanismo fisiológico por el cual se regulan los niveles de lamina A/C en el organismo para regular la diferenciación del linfocito T. En definitiva, nuestros estudios sitúan a las laminas de tipo A como reguladores clave de la diferenciación Th, siendo dianas terapéuticas en potencia para el tratamiento de la IBD y enfermedades infecciosas