Síntesis sostenible de glicoestructuras con potencial actividad antiinfecciosa

Zusammenfassung

Los carbohidratos presentes en las membranas celulares que se encuentran unidos a lípidos o proteínas son esenciales en múltiples procesos biológicos y patológicos debido a su papel en la comunicación celular. Las funciones biológicas de estas moléculas y la especificidad en la unión con el ligando vienen determinadas por los monosacáridos que componen estos glicoconjugados y la regio- y estereoselectividad del enlace glicosídico. El trabajo realizado en la presente tesis tiene como finalidad comprender la función de los carbohidratos en las infecciones víricas y bacterianas y así desarrollar potenciales agentes antiinfecciosos. Para ello, hemos propuesto la formación de distintas glicoestructuras por métodos químicos y enzimáticos en consonancia con los Principios de la Química Sostenible: 1. Se han sintetizado análogos del heparán sulfato HS en forma de derivados del ácido glucurónico GlcA para estudiar su implicación en los procesos de reconocimiento y comunicación celular que tienen lugar en la infección causada por el virus del Dengue. Mediante la glicosilación de GlcA por métodos químicos se ha conseguido su funcionalización para permitir su anclaje a otras moléculas. La aplicación de glicosidasas para generar disacáridos derivados del HS entre las que destacan las beta-N-acetilhexosaminidasas no fue del todo exitosa debido a la baja especificidad sobre GlcA y su análogo el ácido beta-N-acetilmurámico MurNAc, obteniendo los mejores resultados con enzimas modificadas genéticamente. Los estudios computacionales apoyaron estos resultados. Se han sintetizado glicodendrímeros decorados con GlcA mediante la estrategia de química clic, dando lugar estructuras di, tri y tetravalentes a partir de núcleos aromáticos. Se siguió un enfoque sostenible mediante la eliminación del disolvente gracias a la mecanoquímica y la sustitución del medio de reacción (DMF/H2O) por un derivado de biomasa en la reacción asistida por MW. Las interacciones entre los glicodendrímeros funcionalizados con GlcA y MurNAc frente a la proteína del virus del Dengue se ensayaron mediante SPR. Se demostró la importancia de la multivalencia en el desarrollo de inhibidores la unión del virus a la superficie celular. 2. Se han sintetizado ésteres de azúcares con actividad tensioactiva y antibacteriana mediante la estrategia de transesterificación con derivados vinílicos en presencia de lipasas. El empleo de la lipasa de Pseudomonas stutzeri ha sido la más efectiva en la síntesis regioselectiva de ésteres de ramnosa con cadenas alifáticas de variable longitud. Se ha comprobado la posibilidad de optimizar y escalar el proceso en consonancia con la química sostenible mediante la sustitución del medio de reacción (THF) por derivados de biomasa como 2-MeTHF y la posibilidad de inmovilizar el biocatalizador mediante adsorción y enlaces covalentes de forma que se ha permitido su reutilización en sucesivos ciclos. Además, se ha logrado la formación de ésteres de azúcares con cadenas de 12 C a partir de diferentes mono y disacáridos. Estos resultados se han acompañado de estudios computacionales que apoyan los rendimientos y regioselectividades obtenidas. Se ha evaluado la actividad antibacteriana de los ésteres de azúcares sintetizados, demostrando su mayor efectividad frente a bacterias Gram positivas y baja citotoxicidad.