Estudi del dany renal induït per l'activació del sistema del complement durant el fenomen d'isquèmia-reperfusió

Abstract

Los avances realizados en los últimos años en las técnicas de extracción y preservación de los órganos trasplantados, así como en la medicación inmunosupresora y la evaluación del riesgo inmunológico, han permitido mejorar la supervivencia del injerto renal y del receptor a corto plazo. Esta mejoría no se ve tan claramente reflejada a medio y largo plazo. Probablemente, una de las causas de esto último es la función retrasada del injerto, una forma de daño renal agudo, que se presenta en un 20-50% de los receptores de donante fallecido y que empeora el pronóstico de los riñones trasplantados que la sufren. En esta línea, la principal causa de función retrasada del injerto es el daño inducido por la isquemia-reperfusión, proceso en parte inherente a la técnica del trasplante renal, que puede verse agravado por múltiples factores como pueden ser la situación del donante previo a la extracción del órgano, la propia intervención quirúrgica o por características del receptor. La activación del sistema del complemento es uno de los principales mecanismos involucrados en la fisiopatología de este fenómeno. El objetivo de la presente tesis es profundizar en el conocimiento del daño inducido por la activación del sistema del complemento en el fenómeno de isquemia-reperfusión, en el ámbito del trasplante renal. Para ello, hemos diseñado tres estudios que abarcan diferentes aspectos clínicos y etiopatogénicos del daño por el complemento en la isquemia-reperfusión. Inicialmente, analizamos el impacto de la función retrasada del injerto, en una amplia cohorte de pacientes trasplantados renales. Detectamos peor supervivencia del injerto y peor función renal al año del trasplante, en aquellos pacientes que presentaron función retrasada del injerto. Por otro lado, analizamos, la dinámica de las concentraciones solubles del complejo de ataque de membrana, producto de la activación de la vía final del sistema del complemento; también, examinamos el patrón histológico de los depósitos del complejo de ataque de membrana, C3d y el factor H. Este análisis fue realizado en pacientes trasplantados renales, con y sin función retrasada del injerto, seguidos de forma prospectiva. Encontramos un aumento relevante tanto de los niveles plasmáticos, como de los depósitos histológicos del complejo de ataque de membrana, C3d y factor H, en aquellos casos con función retrasada del injerto. Además, detectamos que una mayor concentración de niveles plasmáticos de complejo de ataque de membrana se relaciona con peor función renal a 1 y 2 años después del trasplante. También desarrollamos un modelo de hipoxia-reoxigenación, utilizando células tubulares proximales humanas (HK-2). Este modelo reveló activación local de diferentes componentes del sistema del complemento, incluido el complejo de ataque de membrana, y los receptores de C5a (C5aR1 y C5L2), otro producto final del sistema del complemento, poco estudiado en este ámbito. Finalmente, evaluamos la expresión histológica de C5aR1 y C5L2, en biopsias de pacientes trasplantados renales con función retrasada del injerto y un grupo control. Este análisis nos mostró, mayor expresión de C5aR1 en la membrana de las células tubulares y de C5L2 en endotelio de capilar peritubular en las biopsias de pacientes con función retrasada del injerto, comparado con los controles