Role of the pseudokinase tribbles 3 in the development of non-alcoholic steatohepatitis and its progression to hepatocellular carcinoma

Resumen

El hígado es uno de los órganos metabólicos más grandes e importantes del cuerpo humano. Es responsable de funciones vitales como la digestión, la desintoxicación de la sangre, el metabolismo y la distribución de nutrientes y energía al resto del cuerpo. Todas estas funciones hacen que el hígado esté más expuesto a sustancias nocivas que otros órganos y, por lo tanto, más vulnerable a las lesiones. En los últimos años, la enfermedad del hígado graso no alcohólico se ha convertido en un competidor importante y ahora se considera la enfermedad hepática crónica más común del mundo, con un aumento de su prevalencia en paralelo con el aumento del riesgo de diabetes y obesidad, un hecho que se asocia con cambios en nuestro estilo de vida incluyendo malos hábitos alimenticios, una vida más sedentaria y consumo excesivo de drogas, entre otros. El daño hepático, según la causa y si se detecta a tiempo, puede ser reversible, aunque en la mayoría de los casos, incluida la EHGNA, la enfermedad se cronifica y progresa con el tiempo de la esteatosis no alcohólica a la cirrosis y finalmente al hepatocarcinoma, que es una condición irreversible con mal pronóstico. Además, en la mayoría de los casos la enfermedad se detecta en un estadio avanzado y carece de un tratamiento establecido. Por todas estas razones, una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes a la enfermedad hepática es crucial para el desarrollo de estrategias terapéuticas y preventivas más eficaces. Las proteínas Tribbles (TRIB3) se han implicado en la regulación del metabolismo y el desarrollo y la progresión del cáncer en varios modelos animales. Asimismo, se ha demostrado que la regulación positiva de TRIB3 desempeña un papel importante en el mecanismo de acción de varios agentes anticancerígenos. Por ello, en esta tesis doctoral estudiamos el papel de TRIB3 en el desarrollo y progresión de NAFLD-NASH-HCC. Con este fin, utilizamos diferentes enfoques experimentales para analizar el efecto que tiene la pérdida/inactivación genética en la patogénesis de la enfermedad. Utilizamos modelos dietéticos, celulares y genéticos para comprender mejor el papel de TRIB3 en el desarrollo de la enfermedad. En esta línea, hemos demostrado que la inhibición genética de TRIB3 induce esteatosis e inflamación en los modelos dietéticos NAFLD-NASH. Además, hemos demostrado que la pérdida de TRIB3 en los hepatocitos altera la morfología de los lípidos acumulados, lo que puede deberse a la alteración de la lipohagia y/o respiración mitocondrial5, mientras que la pérdida en las células inmunitarias conduce a un fenotipo agravado de la enfermedad con aumento de la esteatosis y inflamación que en parte puede explicarse por la activación de la vía NF-kb. También se observó acumulación espontánea de grasa y fibrosis en animales mayores Trib3 - /- (TRIB3 KO) (8 y 12 meses), un fenotipo mejorado en Trib3 -/- x Gnmt -/- (mutantes dobles, los ratones GNMT KO desarrollan HCC espontáneamente). La inactivación genética de TRIB3 potencia las propiedades tumorigénicas en el modelo GNMT KO, como se observa con el aumento de la frecuencia de tumores en los mutantes dobles. Este estudio será útil para identificar el papel de TRIB3 en NAFLD-NASH y su progresión a CHC, estableciendo su papel en la regulación de la interacción entre el sistema inmunitario, el tejido adiposo y el tejido epitelial transformado. También ayudaría en la identificación de posibles tratamientos anticancerígenos novedosos basados en la modulación de los niveles y función de TRIB3. En conjunto, los datos obtenidos en este trabajo apoyan la idea de que TRIB3 puede estar involucrado en la patogénesis de la enfermedad hepática, particularmente en la regulación de la interacción entre el sistema inmunológico, el tejido adiposo y el tejido epitelial transformado.