Interacción y relevancia biológica de la lectina DC-SIGN con la envuelta del virus emergente SARS-CoV-2

Resumen

La lectina de tipo C DC-SIGN también llamada CD209 o molécula de adhesión intracelular 3 no asociada a integrina (ICAM-3) específica de células dendríticas (DC), es una proteína transmembrana que reconoce estructuras con un alto contenido en manosa como las glicosilaciones presentes en las proteínas de superficie de la envuelta de multitud de virus. El reconocimiento de DC-SIGN de patrones específicos de carbohidratos presentes en las envueltas víricas resulta de gran importancia para el estudio de los mecanismos de infección y diseminación viral de los mismos, habiéndose demostrado que DC-SIGN puede favorecer la entrada viral y la infección directa en el proceso referido como infección en cis, así como también puede capturar y transmitir las partículas víricas a células susceptibles en el proceso denominado como infección en trans. En el estado actual de la pandemia de COVID-19, el estudio de receptores capaces de reconocer y unir envueltas víricas cobra vital importancia, es por ello que para esclarecer si la lectina DC-SIGN juega algún papel como receptor o receptor auxiliar en el ciclo infeccioso del virus SARS-CoV-2, en la presente tesis doctoral se ha estudiado el papel de DCSIGN como receptor directo del virus mediante ensayos de infección directa, así como su posible papel como receptor facilitador de la transmisión de la infección mediante ensayos de infección en trans del virus mediada por DC-SIGN. De forma adicional también se quiso explorar el papel de DC-SIGN en los mecanismos de infección y diseminación viral del coronavirus MERS-CoV. Por otra parte, durante el transcurso de la pandemia, se intentó controlar la enfermedad en los pacientes graves de COVID-19, siendo la terapia con anticuerpos una de las herramientas utilizadas. Concretamente se han utilizado con éxito, anticuerpos monoclonales cuya diana es el dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína S del virus SARS-CoV-2. El uso de estos anticuerpos monoclonales puede actuar como una fuerza de selección evolutiva, por lo que un uso continuado de los mismos hace posible la aparición de mutantes de escape virales, los cuales podrían mezclarse con las poblaciones virales que circulan entre la población cambiando las dinámicas de transmisión. Este hecho expone la necesidad de contar con anticuerpos cuya diana vaya dirigida a otros dominios de la proteína viral, siendo en este escenario de especial interés, los anticuerpos dirigidos al dominio N-terminal (NTD) de la proteína S del virus. La identificación y posterior aislamiento de anticuerpos dirigidos al dominio NTD en sueros de pacientes, podría resultar de una herramienta terapéutica alternativa para el tratamiento de pacientes graves de COVID-19. Además, la identificación de estos anticuerpos podría llevar a comprender parcialmente la patogénesis viral, ya que la interacción entre el dominio NTD de la proteína S del virus y DC-SIGN podría ser inhibida por la presencia de estos anticuerpos, anulando el papel de DCSIGN como factor de unión. Es por ello que, como objetivo alternativo, se estableció la búsqueda de anticuerpos dirigidos al dominio NTD de la proteína S de SARS-CoV-2 en sueros de donantes vacunados y sueros de pacientes convalecientes vacunados