Engineered enveloped VLPs with high-density antigen coatingApplication to Feline leukemia virus

Resumen

Los retrovirus son agentes infecciosos que han sido identificados en diferentes especies, causando enfermedades de gran importancia. Un ejemplo destacado es el Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1), el cual es el agente causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Desafortunadamente, y a pesar de los esfuerzos durante los últimos 40 años, aún no se ha tenido éxito en el desarrollo de una vacuna protectora contra el VIH-1. Los retrovirus no infectan solamente a humanos, sino que infectan un amplio rango de animales. Los gatos, por ejemplo, pueden ser infectados con distintos retrovirus, siendo el Virus de la leucemia felina (VLFe) uno de los patógenos más comunes. Parecido a lo que ocurre con HIV-1, cerca de 60 años después del descubrimiento del VLFe, no existen todavía vacunas comerciales que ofrezcan una protección completa frente a la infección. Así, los retrovirus pueden tener un impacto dramático en la vida humana y animal y, en este sentido, las vacunas tienen el potencial de salvar millones de vidas y cambiar la historia. La investigación médica reciente ha dedicado grandes esfuerzos a la mejora de las vacunas existentes y el diseño de nuevas estrategias. En este trabajo nos centramos especialmente en las partículas similares a virus (VLPs, por las siglas en ingles de Virus-Like Particles), un tipo de vacuna que simula la estructura del virus, desprovisto sin embargo del genoma viral, siendo de esta forma no infeccioso. Recientemente, nuestro grupo de investigación ha desarrollado una plataforma de VLPs basadas en la proteína estructural del VIH-1, Gag. Estas VLPs muestran una gran densidad de inmunógeno en su superficie, que induce una respuesta inmune potente y funcional, incluso en ausencia de adyuvante y con una dosis baja de inmunógeno administrada. El objetivo de este trabajo es analizar la versatilidad de nuestra plataforma de VLPs basada en VIH-1 y la posibilidad de que ésta pudiera ser aplicada a otros retrovirus. En particular, esta tesis se centra en el VLFe. En primer lugar, producimos y optimizamos las VLPs basadas en el VLFe. Después, añadimos en la superficie de las VLPs distintos antígenos derivados de la glicoproteína de envuelta del mismo virus. Y finalmente, estudiamos la inmunogenicidad en dos modelos murinos, analizamos distintos sistemas de administración (inmunización con VLPs purificadas o con ácidos nucleicos) y observamos el impacto de adyuvantes en la respuesta inmunológica. En conclusión, esta tesis no solo confirma la versatilidad de nuestra plataforma de VLPs basadas en Gag de VIH-1, sino que presenta las VLPs basadas en retrovirus como una excelente alternativa a otras vacunas más convencionales. Además, intenta arrojar algo de luz en la investigación sobre la vacuna del VLFe, considerándola no solo de interés veterinario, sino entendiéndola como un modelo relevante para ayudar a comprender la inmunología del VIH-1.