Refinement of marble burying test to model behavioral and neuropsychiatric symptomsstudies in two animal models

Resumen

La prueba de entierro de mármol (MB) se utiliza para evaluar el comportamiento de entierro en roedores. Inicialmente, esta prueba fue validada farmacológicamente para medir conductas ansiosas y el tamizado farmacológico ansiolítico. Sin embargo, existía controversia respecto a su especificidad, ya que también se propuso para modelar conductas repetitivas y/o perseverantes, síntomas del trastorno obsesivo-compulsivo (TOC). Actualmente también se propone moldear el comportamiento repetitivo exhibido en los trastornos del espectro autista (TEA). Pero la mayor preocupación es si MB es una prueba fiable para modelar cualquier síntoma conductual y/o neuropsiquiátrico (BNPS). Las principales son las inconsistencias metodológicas, una amplia variedad de BNPS moldeados basándose únicamente en una sola variable y la falta de hipótesis sólidas que justifiquen la atribución de estas construcciones, los efectos contradictorios de las drogas y la ausencia de neurocircuitos bien definidos y probados que expliquen el comportamiento de enterrar. Por tanto, la confianza de MB en el modelado de cualquier BNPS se cuestiona en serio. Pero no la prueba en sí, sino cómo se aplica, ejecuta e informa. En este escenario, en esta tesis brindamos una propuesta para superar este problema basada en la implementación de cambios metodológicos, nuevas variables e hipótesis multicriterio. Nuestro objetivo es validar experimentalmente esta propuesta para mejorar las capacidades de detección de MB BNPS y después proporcionar una demostración práctica de la aplicación de estas modificaciones para facilitar y fomentar su uso. Dos fases experimentales independientes abordan la aplicación de MB como cribado de BNPS en dos escenarios diferentes: 1) un modelo de ratones mutantes con fenotipo conductual desconocido con altas posibilidades de presentar un fenotipo ansioso, los ratones PDK1 K465E KI, que fue descrito aquí por primera vez; y 2) un modelo transgénico para la enfermedad de Alzheimer con fenotipo ansioso y también aumento del entierro, los ratones 3xTg-AD. Posteriormente, se integró la evidencia recolectada en las dos fases para abordar los objetivos generales de esta tesis, brindando las siguientes conclusiones: 1) El genotipo es el factor más influyente para la aparición de diferencias fenotípicas ocultas, apareciendo el sexo y la edad/efectos de envejecimiento en circunstancias o en interacciones.; 2) las características del comportamiento de entierro de MB hacen que sea incompatible modelar un comportamiento similar a la ansiedad, incluso considerando estrategias de afrontamiento diferenciadas; 3) las características del comportamiento de entierro de MB lo convierten en un comportamiento repetitivo normal en sí mismo, que se ajusta mejor al modelo de comportamientos psiquiátricos similares a los repetitivos; 4) En modelos animales de OCD/ASD no relacionados, el entierro de MB podría ser necesario para modelar la impulsividad y la apatía; 5) Es probable que los ratones que realizan cierta actividad de entierro también presenten una actividad de excavación similar; la iniciación de ambas conductas es intencional, exclusiva y correlacionada; y ambos son la manifestación de excavaciones dirigidas a objetivos estrechamente relacionados; 6) Emplear hipótesis multicriterio en el MB, incluidas las características centrales del BNPS para modelar, facilita la interpretación de los resultados y brinda solidez a las capacidades de detección del BNPS; 7) Transformar el MB en una prueba multivariable, a través de cambios metodológicos y nuevas variables, proporciona información significativa sobre el comportamiento de entierro para refutar o aceptar hipótesis multicriterio; 8) La aplicación combinada del análisis de dos zonas de las variables de actividad de excavación y el curso temporal de balas enterradas a lo largo de las pruebas proporciona la información de entierro más rentable para rechazar o aceptar hipótesis multicriterio; 9) Hay que utilizar una prueba repetida de MB dependiendo de qué BNPS necesite moldearse.