Efectos protectores de la oleoiletanolamida en el eje intestino-cerebro en un modelo de consumo de alcohol en atracón

Resumen

El consumo de alcohol en atracón (CAA) es un patrón de consumo de alcohol cada vez más practicado por jóvenes y adultos. Consiste en tomar 5 o más unidades de bebida estándar en hombres y 4 o más en mujeres, en aproximadamente 2 horas. Este patrón de consumo produce graves daños en el organismo, en el comportamiento y genera grandes costes. Existe gran interés por conocer los efectos del CAA en el organismo y en la conducta, ya que se sabe que el CAA es un factor que predispone al desarrollo del trastorno por uso de alcohol. Estudios previos han demostrado que en modelos animales de CAA se produce una fuerte activación del sistema inmune innato, neuroinflamación en corteza frontal, y elevación en los niveles plasmáticos de lipopolisacárido (LPS), componente de la pared celular de las bacterias Gram negativas muy proinflamatorio. Esta neuroinflamación se relaciona con conductas asociadas a la abstinencia como el comportamiento tipo depresivo o la anhedonia. Estudios previos de nuestro laboratorio demostraron que un pretratamiento con oleoiletanolamida (OEA) antes de cada atracón de alcohol previene la neuroinflamación en corteza frontal; reduce el consumo de alcohol y la recaída por claves contextuales en otros modelos de alcohol. Sin embargo, se desconocen en gran medida los mecanismos por los que la OEA ejerce estas acciones. Se sabe que existe una comunicación bidireccional entre el intestino y el cerebro que podría regular aspectos como las emociones, la cognición y ciertos comportamientos. Así, se ha demostrado que la microbiota intestinal podría estar implicada en trastornos del sistema nervioso central como ansiedad y depresión. La OEA fue descubierta como una sustancia endógena cuya síntesis regula funciones como la saciedad. Esta circunstancia, junto con el creciente auge del estudio de la influencia del eje intestino-cerebro, motivaron los objetivos de esta Tesis Doctoral. Los objetivos son evaluar los efectos del CAA en el eje intestino-cerebro, y explorar los mecanismos de acción de la OEA en éste a través del estudio de las alteraciones en la microbiota, en la barrera intestinal, en la barrera hematoencefálica (BHE) y en el estado motivacional y/o emocional en la abstinencia. Mediante un modelo de ratas Wistar macho de CAA inducido por administraciones intragástricas repetidas de alcohol durante 4 días observamos que el CAA alteró el eje intestino-cerebro: alteró la microbiota intestinal, produjo inflamación colónica y un aumento de la permeabilidad de la barrera intestinal favoreciendo la translocación bacteriana y de componentes altamente inflamatorios como el LPS; además, el CAA afectó a los niveles de algunas proteínas que forman la BHE de la corteza frontal, área donde el CAA produce neuroinflamación, pero no afectó al hipocampo; y, finalmente, estas acciones se relacionaron con comportamientos de tipo depresivo y anhedónico en la abstinencia temprana. El pretratamiento con OEA antes de cada administración de alcohol previno parcialmente estos efectos inducidos por el CAA: aunque no produjo alteraciones consideradas "beneficiosas" en la composición de la microbiota intestinal, previno parcialmente la inflamación y la alteración de la barrera intestinal por el CAA, el paso de LPS a plasma, y la translocación de bacterias a los ganglios linfáticos mesentéricos; a nivel cerebral, la OEA no previno las alteraciones de la BHE en la corteza frontal, pero sí tuvo una acción moduladora positiva de la anhedonia y el comportamiento tipo depresivo durante la abstinencia temprana. En conclusión, el pretratamiento con OEA durante el CAA previene ciertas alteraciones del eje intestino-cerebro inducidas por el CAA, en especial en la barrera intestinal, la activación del sistema inmune y la regulación de la anhedonia y del comportamiento de tipo depresivo en la abstinencia temprana, sugiriendo que la OEA podría ser usada en un futuro junto con la terapia psicológica para prevenir los efectos nocivos del consumo de alcohol.