Desarrollo farmacéutico de formulaciones pulmonares y orales de anfotericina B con acción antifúngica y antiparasitaria
- PABLO TOMERO, ESTHER DE
- María de la Paloma Ballesteros Papantonakis Director/a
- Dolores Remedios Serrano López Directora
- Juan José Torrado Durán Director
Universitat de defensa: Universidad Complutense de Madrid
Fecha de defensa: 16 de de setembre de 2022
- Santiago Torrado Durán President
- Ana Isabel Fraguas Sánchez Secretària
- Maria Auxiliadora Dea Ayuela Vocal
- Aikaterini Lalatsa Vocal
- M. Ángeles Peña Fernández Vocal
Tipus: Tesi
Resum
La anfotericina B (AmB) es un fármaco caracterizado por presentar un amplio espectro antifúngico y antiparasitario. Se administra por vía parenteral debido a su escasa absorción oral. A pesar de su eficacia, su uso clínico se ve limitado por la aparición de eventos adversos, principalmente nefrotoxicidad y hemólisis. La Fungizona fue el primer medicamento comercializado, pero, en la mayoría de los países, ha sido desplazada por formulaciones lipídicas de AmB (Abelcet Amphocil y Ambisome) que presentan un balance beneficio/riesgo más favorable, sin embargo, tienen un coste muy elevado y requieren de condiciones ambulatorias/ hospitalarias para administrarlos al paciente. Por este motivo, existe una necesidad clínica de desarrollar formulaciones de AmB que presenten una buena relación coste-eficacia y que sean seguras para tratar infecciones fúngicas y parasitarias. Con este objetivo se desarrollaron nuevas formulaciones orales de AmB combinando diferentes excipientes mediante el recubrimiento de pellets con formulaciones líquidas micelares de AmB. Con estas nuevas formulaciones se consigue mejorar el índice terapéutico en comparación con la AmB convencional, mejorando la actividad in vitro frente a candida y disminuyendo su toxicidad hemolítica, lo que se debe, principalmente a los excipientes utilizados en la formulación líquida que recubre los pellets, así como de la proporción de los mismos. Por otro lado, se desarrollan modelos predictivos de la estabilidad de estas formulaciones mediante APS (Accelerated Predictive Stability), que han sido posteriormente corroborados por estudios de estabilidad a largo plazo. Por consiguiente, los pellets de AmB de administración oral suponen una alternativa coste-efectiva y segura que no conlleva una ruta de administración invasiva del fármaco a la AmB convencional. Aunque existen importantes avances en el desarrollo de formulaciones de AmB por vía parenteral, el progreso hacia otras vías de administración como es la vía pulmonar es muy limitado. En la actualidad, las infecciones fúngicas pulmonares se suelen tratar administrando aerosoles preparados a partir de las formulaciones lipídicas comercializadas y reconstituidas, con el inconveniente de que es necesario su preparación extemporánea y además pueden provocar irritación en el tracto respiratorio (TR) ya que los excipientes no están adaptados a esta vía. Debido a la existencia de este vacío terapéutico en el tratamiento de infecciones fúngicas pulmonares se considera necesario desarrollar una formulación de polvo seco para inhalación (DPI) de AmB. Las formulaciones DPI de AmB desarrolladas tienen como excipientes: ciclodextrinas (CD), leucina y manosa que están considerados excipientes seguros para su administración pulmonar y además favorecen la actividad del fármaco, mejorando las propiedades de flujo, el tamaño aerodinámico de las partículas, la liberación de la AmB de la formulación y la captación por macrófagos pulmonares. La administración pulmonar de estas formulaciones constituye un tratamiento eficaz en infecciones pulmonares y sistémicas, así para el tratamiento de la leishmaniasis, ya que el fármaco es vectorizado a los macrófagos donde se encuentran acumulados estos parásitos. En conclusión, es necesario desarrollar estrategias que permitan mejorar tanto la solubilidad, biodisponibilidad y acumulación de AmB en los órganos diana en función del tipo de enfermedad a tratar, el perfil farmacocinético deseado y la vía de administración. Las formulaciones orales y pulmonares de AmB han demostrado ser formulaciones con un balance beneficio/riesgo favorable y una mejor relación coste-eficacia para el tratamiento de infecciones fúngicas y/o parasitarias. Además, estas formulaciones evitan los inconvenientes asociados a la administración invasiva de fármacos.