Identificación de un perfil de riesgo cardiovascular en población joven y evaluación del mismo a lo largo de la edad

Resumen

La enfermedad cardiovascular (CV) es la primera causa de muerte en el mundo pese a los avances en materia de prevención. La principal causa subyacente es la aterosclerosis: una enfermedad crónica, sistémica e inflamatoria, que afecta a arterias de mediano y gran calibre. El proceso aterosclerótico cursa durante décadas de manera asintomática y silente, pudiendo resultar en un evento CV repentino con consecuencias potencialmente fatales. Intervenir en la fase preclínica del proceso aterosclerótico es por tanto crucial para prevenir eventos CV y reducir la mortalidad, requiriendo para ello métodos diagnósticos que permitan evaluar la enfermedad en estadios tempranos. Encontrar nuevos biomarcadores moleculares fácilmente cuantificables y capaces de estratificar el riesgo cardiovascular (RCV) de una forma más precisa de la que lo hacen los estimadores actuales, posibilitaría la puesta en marcha de terapias personalizadas mucho más efectivas, especialmente en población joven. En esta Tesis Doctoral se llevó cabo un estudio multiómico en orina con el objetivo principal de identificar biomarcadores de RCV en población joven (30-50 años) y, de forma adicional, evaluarlos a lo largo de la vida, analizándolos para ello en poblaciones de mediana edad (50-70 años) y de edad avanzada (mayores de 70 años). Para ello se reclutaron un total de 234 sujetos y cada cohorte se dividió en tres grupos atendiendo al RCV: grupo control, grupo de riesgo y grupo con sujetos recuperados de un evento CV, utilizando para esta clasificación los criterios clínicos apropiados según su edad. Los resultados obtenidos muestran cómo el proteoma y el metaboloma de la orina reflejan alteraciones moleculares específicas moduladas por el RCV y/o daño acumulado antes de sufrir un evento, los cuales pueden revertir tras él (como consecuencia del tratamiento y de la adquisición de hábitos saludables), mantenerse (riesgo residual o daño establecido) o continuar aumentando progresivamente desde el inicio de la aterosclerosis. Cabe destacar un perfil de RCV diferencial entre hombres y mujeres. Por otro lado, la mayoría de las moléculas identificadas ven alterada su abundancia en orina de forma diferente a lo largo de la edad. En este sentido, se identificaron diferentes huellas metabólicas de RCV según la edad: una específica de población joven, una compartida por mediana y avanzada edad, una de avanzada edad y una huella común a las tres cohortes de edad compuesta por TMAO y glucuronato. Dado que el TMAO es un metabolito proaterogénico que refleja RCV a cualquier edad y genera un vínculo mecanicista entre dieta, microbiota y aterosclerosis, en esta Tesis se propone como principal candidato para incorporar a los estimadores de RCV actuales, posibilitando así una estratificación más precisa. Como principales biomarcadores moleculares que reflejan el RCV de forma específica en población joven se proponen 6 proteínas (ADX, ECP, FETUB, GDF15, GUAD y NOTCH1) y 6 metabolitos (2-hidroxibutirato, GABA, guanidoacetato, hipoxantina, oxaloacetato y serina), entre los que destacan moléculas del metabolismo de las purinas precursoras del ácido úrico, intermediarios de la síntesis de glutatión y moléculas involucradas en contrarrestar el estrés oxidativo o la disfunción endotelial. Particularmente, la combinación de las proteínas ECP, GDF15 y GUAD muestra un alto valor diagnóstico para separar a individuos jóvenes con RCV de controles sin riesgo. Por su parte, las moléculas GUAD e hipoxantina podrían ser útiles para detectar y tratar una alteración subclínica del metabolismo de las purinas, impidiendo el aumento del estrés oxidativo, los niveles de ácido úrico y sus complicaciones asociadas. El perfil molecular identificado se correlaciona con el riesgo estimado a lo largo de la vida o LTR y podría utilizarse como modificador del RCV estimado en jóvenes aparentemente sanos, incorporándose así al protocolo para el manejo de la prevención de la ECV en dicha población.