The role of mitophagy in neurogenesis and neurodegeneration

Resumen

TLa retina neural de los vertebrados es una estructura formada por seis tipos neuronales y un tipo de célula glial, que surgen de un conjunto de progenitores multipotentes. Hemos demostrado previamente que la mitofagia es necesaria para el desarrollo de la retina, ya que los animales deficientes de NIX (proteína reguladora de mitofagia), muestran un número menor de células ganglionares tanto en la retina embrionaria como en la adulta. En la presente tesis doctoral queremos estudiar más a fondo el papel de la autofagia y la mitofagia durante el desarrollo de la retina y comprender los niveles de mitofagia en las diferentes etapas de su desarrollo. Para ello hemos utilizado los ratones reporteros de mitofagia MitoQC. El reportero MitoQC contiene una proteína de fusión en tándem (mCherryGFP) que está unida a FIS1, situada en la membrana mitocondrial externa. En condiciones normales, todas las mitocondrias emiten fluorescencia tanto en verde como en rojo. Sin embargo, durante la mitofagia, cuando las mitocondrias son transportadas al lisosoma, la fluorescencia de GFP se extingue por el pH ácido del lisosoma por lo que esa mitocondria se marca en rojo. Nuestros datos muestran que muchos tipos celulares de la retina muestran puntos rojos indicativos de mitofagia durante las diferentes etapas del desarrollo embrionario. Además, también demostramos que podemos inducir mitofagia farmacológicamente a diferentes edades. La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neurológica más prevalente después del Alzheimer. La etiología de la enfermedad de Parkinson es compleja y desconocida, aunque las alteraciones mitocondriales y lisosomales juegan un importante papel. La mitofagia, está alterada en pacientes y modelos con enfermedad de Parkinson. PINK1 y Parkin son dos proteínas mutadas en algunos pacientes con la EP que tienen un papel en el control de la mitofagia. Nuestros datos utilizando los animales MitoQC inyectados con 6-OHDA muestran cómo se ve disminuida la mitofagia en las neuronas dopaminergicas mientras que los astrocitos presentan niveles aumentados de mitofagia.