Prevalencia e impacto en el fenotipo de las variantes genéticas en la hipertensión arterial pulmonar pediátrica y del adulto

Resumen

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad rara y heterogénea, con un mal pronóstico si no se realiza un tratamiento correcto y precoz.En los últimos años se han descrito diversos mecanismos moleculares implicados en el desarrollo de esta entidad,en sus diferentes formas, que podrían tener implicaciones en el diagnóstico diferencial o en el pronóstico. Es por ello de suma importancia la ampliación en el conocimiento de las bases genéticas de la enfermedad. En esta tesis por publicaciones, se muestran los hallazgos encontrados en el estudio genético de la población pediátrica y adulta española con HAP, además de diversos estudios genéticos realizados con el objetivo de buscar variantes genéticas en la HAP asociada a las cardiopatías congénitas, un subtipo de enfermedad en la que el conocimiento es todavía más escaso.Gracias a la colaboración clínico-genética entre los centros implicados en el estudio de la enfermedad, la información recogida en las bases de datos poblacionales en esta enfermedad (REHAP y REHIPED) y los investigadores implicados en la búsqueda de variantes genéticas, este proyecto se ha podido llevar a cabo con éxito, mostrando un rendimiento del estudio genético global cercano al 20% en la población adulta y mayor del 40% enlapoblación pediátrica. Probablemente el hallazgo más interesante,que se replica en las dos cohortes, es la utilidad de la genética en la reclasificación de la enfermedad, pasando muchos casos de unas formas a otras de HAP tras la realización del análisis genético.Estos resultados están en consonancia con lo publicado por otros grupos en Europa y en Norteamérica, aunque el rendimiento es algo superior a lo descrito por otros autores previamente, en probable relación con la evolución y el uso de nuevas técnicas de biología molecular. En forma de resumen, se puede observar como el gen más habitualmente mutado en las poblaciones pediátrica y adulta española es el gen BMPR2, lo que replica lo encontrado en otras poblaciones a lo largo del mundo. En ambos casos, el gen TBX4 también se muestra como el segundo en frecuencia.Sin embargo, la prevalencia relativa de estos genes es algo menor respecto a lo descrito en otras series.Por el contrario, nos encontramos con una prevalencia mucho mayor de pacientes con enfermedad veno-oclusiva heredable pediátrica y en el adulto, causada por variantes en homocigosis en el gen EIF2AK4. Este resultado constata la elevada prevalencia de esta rara entidad en la población Española, especialmente en familias con una elevada tasa de consanguinidad. Específicamente en los adultos, quisimos valorar la utilidad del estudio genético en la reclasificación del riesgo tras la realización del estudio genético, utilizando la escala COMPERA 2.0 de 4 estratos. El uso de la genética en este contexto muestra una tendencia hacia una mejor clasificación de los pacientes en riesgo intermedio-bajo eintermedio-alto en la población adulta española testada genéticamente. Finalmente,se realizó una búsqueda de variantes genéticas en familias con HAP asociada a cardiopatías congénitas simples, pero con un fenotipo peculiar condicionado por la presencia de colaterales torácicas bien desarrolladas. Tras este estudio, observamos variantes en los genes BMPR2, ABCC8 y SMAD1, lo que abre la refuerza la hipótesis genética en estos casos.Además, aplicamos el estudio genético en una población de pacientes con HAP asociada a D-transposición de grandes vasos corregida, un estudio no realizado previamente, encontrándose únicamente una variante de significado incierto en BMPR2 entre 6 casos testados. En definitiva, el uso de la genética en la Hipertensión Arterial Pulmonar ha supuesto numerosos avances en el correcto diagnóstico de esta enfermedad rara, especialmente en la población pediátrica.Adicionalmente, la correcta clasificación molecular permite distinguir características fenotípicas específicas de cada subtipo de enfermedad, permitiendo además afinar más en el pronóstico.