El papel de los microorganismos en el desarrollo del mieloma múltiple

Resumen

El mieloma múltiple (MM) es un cáncer hematológico en el que se produce una expansión descontrolada de células plasmáticas clonales en la médula ósea, que producen grandes cantidades de una sola inmunoglobulina monoclonal (Ig Mc). Aunque todavía se desconoce el origen de esta neoplasia hematológica, algunos estudios sugieren que podría ser clave la estimulación crónica antigénica por parte de microorganismos, como el virus de la hepatitis B (VHB) y el de la hepatitis C (VHC). En este contexto, los microorganismos de la microbiota intestinal también juegan un papel importante en el desarrollo de enfermedades, incluyendo cánceres como el MM. El objetivo principal de esta tesis es analizar la implicación de los microorganismos en el desarrollo del MM y su posible impacto terapéutico: i) estudiando el papel del virus de la hepatitis en el origen del MM y sus estadios premalignos analizando el reconocimiento antigénico y la eficacia del tratamiento antiviral en pacientes con infección previa; ii) caracterizando la composición de los microorganismos de la microbiota intestinal en los pacientes con MM, así como su relación a través de los metabolitos que generan. Para el estudio de la evolución del MM en pacientes con infecciones previas por VHC o VHB, se analizó la progresión de la enfermedad y se evaluó la eficacia del tratamiento antiviral en la supervivencia y se analizó la diana de la inmunoglobulina monoclonal. Para los estudios de microbiota intestinal, se llevó a cabo la caracterización taxonómica de las poblaciones microbianas mediante la secuenciación del ARN ribosómico 16S y PCR cuantitativa. Asimismo, se han cuantificado los niveles de los metabolitos AGCC en muestras de pacientes mediante espectrometría de masas y se ha evaluado su potencial terapéutico mediante ensayos in vitro. Como resultados, por un lado, la eficacia del tratamiento antiviral se confirmó en las dos grandes cohortes de pacientes con MM e infección previa por VHC o VHB, encontrando que el tratamiento mejoró significativamente la supervivencia de los pacientes que lo recibieron, especialmente en el caso del VHC. Cuando analizamos el reconocimiento antigénico en pacientes con infección previa por VHC y MM o estadios premalignos, encontramos que aquellos cuya Ig Mc era específica para el VHC y recibían tratamiento antiviral presentaron una mejor evolución de la enfermedad. Incluso, un paciente con MM en tercera recaída consiguió la remisión completa de la enfermedad después del tratamiento antiviral y en ausencia de otros tratamientos hematológicos. Confirmando este hallazgo, en los pacientes cuya Ig Mc no reconoció el VHC, el antiviral no frenó el desarrollo de la enfermedad. Por otro lado, la caracterización taxonómica de la microbiota intestinal en pacientes con MM y estadios premalignos, reveló las diferencias en la diversidad y composición a lo largo de la evolución de la enfermedad, encontrándose menor diversidad en los pacientes con MM en recaída y/o refractario. De forma importante, se observó que la abundancia de microorganismos relacionados con la producción de AGCC, así como los niveles de estos metabolitos disminuyeron en la progresión de la enfermedad. En conclusión, los resultados presentados en este trabajo avalan la importancia de los microorganismos en el origen y desarrollo del MM. En este estudio, se evidencia la relación causal del papel de la infección por VHC en la patogénesis de la enfermedad, demostrando que cuando el objetivo de la Ig Mc es el virus, el tratamiento antiviral favorece una mejor evolución de la enfermedad. Este hallazgo abre un nuevo enfoque terapéutico para los pacientes con MM y estadios previos como la GMSI o el MMq. Por otro lado, se han caracterizado las diferencias en la microbiota intestinal de los pacientes con MM, revelando el papel beneficioso de los microorganismos productores de AGCC. El análisis de estos microorganismos y sus metabolitos pueden servir como biomarcadores pronósticos.