Inmunidad innata y neuroinflamación en modelos "doble-hit" de patologías neuropsiquiátricas en rataestudio de potenciales dianas farmacológicas

Résumé

Las enfermedades neuropsiquiátricas son esencialmente multifactoriales y engloban multitud de patologías mentales. Los trastornos del neurodesarrollo constituyen un grupo de enfermedades caracterizadas por alteraciones cognitivas y disfunciones fisiológicas en el sistema nervioso central. Los orígenes de estas patologías son poco conocidos, resultando en tratamientos farmacológicos poco adecuados. Se debe profundizar en el estudio de los diferentes mecanismos fisiopatológicos subyacentes a estas enfermedades, centrándose en la respuesta inmune y su implicación en trastornos del neurodesarrollo. Para ello, los modelos animales doble-hit de patología psiquiátrica, basados en la hipótesis del neurodesarrollo, son una herramienta de gran interés. La combinación de estresores pre/perinatales junto a segundos estresores en etapa adolescente o juvenil temprana, puede derivar en alteraciones comportamentales, neuroquímicas y neuroinflamatorias involucradas en trastornos del neurodesarrollo. Reproducir estos modelos animales doble-hit en rata que imiten la situación fisiopatológica de pacientes, puede permitir estudiar la relación existente entre potenciales alteraciones cognitivas y comportamentales con la señalización de vías neuroinflamatorias. Se utilizaron cinco modelos doble-hit. Tres de ellos emplearon como primer estresor perinatal la deprivación materna (MD) (24 horas en ratas neonatas), y uno de ellos Poly I:C prenatal (administrado en día gestacional 14). Se emplearon como segundos estresores la administración con LPS aguda como subcrónica (Día 80 y 80-85), restricción de movimiento aguda y subcrónica (RS) (Día 72 y 72-78) y aislamiento social (Iso), empleado como segundo estresor en dos ocasiones, durante 5 semanas (días 21-56). Se reprodujo una segunda vez el modelo de MD+Iso, incorporándose un tratamiento con el antipsicótico atípico paliperidona. Se realizaron pruebas comportamentales para medir fenotipos de tipo ansioso, alteraciones cognitivas y detección de alteraciones sensorimotoras. Posteriormente, parámetros de la vía de los inflamasomas, marcadores neuroinflamatorios y oxidativos y vía antioxidante Nrf2 en la corteza frontal de todos los modelos propuestos, así como la vía de las MAPKs, factores neurotróficos y la expresión génica de factores de la vía UPR en los modelos doble-hit con presencia de Iso como segundo estresor fueron estudiados. En el conjunto de los modelos, se pudo observar una disfunción cognitiva en memoria ejecutiva y espacial, así como en memoria a largo plazo. La paliperidona potenció procesos cognitivos, mejorándose la atención y la memoria. Los inflamasomas, especialmente AIM2, así como otros factores neuroinflamatorios y enzimas oxidativas/nitrosativas, mostraron un papel determinante en la respuesta neuroinflamatoria ante la presencia de diferentes doble-hit en corteza frontal. Se vio una participación de la vía antioxidante Nrf2 en la regulación de factores neuroinflamatorios en la corteza frontal. Se observó un aumento de parámetros de las MAPKs en el hipocampo, pudiendo relacionarse con la regulación de alteraciones a nivel cognitivo, y una menor activación en la corteza frontal. La paliperidona disminuyó la expresión de los inflamasomas en la corteza frontal, y mejoró la regulación de la proteostasis celular en el hipocampo al activar la vía UPR. Los resultados sugieren la importancia de los modelos doble-hit a la hora de poder reproducir déficits cognitivos y alteraciones neuroinflamatorias ligadas a enfermedades neuropsiquiátricas con base en trastornos en el neurodesarrollo. La naturaleza de los estresores, cuando se ejerzan, y su intensidad, juegan un papel clave en la consecución de variaciones neuroinflamatorias y en el neurodesarrollo. El antipsicótico atípico paliperidona produce mejoría cognitiva y modula efectos neuroinflamatorios generados por el modelo doble-hit MD+Iso en corteza frontal e hipocampo.