Modulación de la vía de kinurenina en el tratamiento de la dependencia alcohólicafactores neuroquímicos y respuestas cognitivo-conductuales asociadas al abuso de etanol

Abstract

El etanol es la droga más consumida en todo el mundo y se ha asociado con hasta 200 enfermedades. El consumo continuado de etanol produce dependencia, un proceso en el que se producen cambios en los circuitos cerebrales que persisten en el tiempo. Entre estos circuitos, destaca la vía dopaminérgica mesocorticolímbica, que desempeña un papel clave en el refuerzo positivo y la recompensa. Estos cambios en los circuitos cerebrales se asocian con diferentes alteraciones entre las que destacan la ansiedad, la depresión y los déficits cognitivos. La vía de kinurenina, la principal ruta de degradación del triptófano (TRP), se ha relacionado con diferentes trastornos y patologías, entre ellas, el trastorno por uso de sustancias. En esta ruta, el TRP es metabolizado a kinurenina (KYN), que sucesivamente es transformada en diferentes metabolitos con propiedades neuroactivas. Entre estos, destaca KYNA, un metabolito neuromodulador que actúa sobre el receptor de acetilcolina ¿7 nicotínico (¿7nAChR). La modulación de ¿7nAChR mediante de KYNA parece ser efectiva para reducir el consumo de otras drogas de abuso. En esta Tesis Doctoral se establecieron tres objetivos: 1) estudiar el efecto del modelo de exposición crónica intermitente a etanol (CIE), un modelo de dependencia, sobre el metabolismo del TRP, analizando para ello los niveles de KYN, TRP y 5-HT en plasma y cerebro, 2) caracterizar las alteraciones causadas por el modelo CIE en parámetros relacionados con la vía de kinurenina, y 3) determinar si la modulación de la vía de kinurenina es una estrategia válida para reducir el consumo de etanol en el modelo CIE. Los resultados obtenidos indican que el modelo CIE altera el metabolismo del TRP, produciendo un aumento en de KYN en el plasma y en el cerebro. Se observaron alteraciones en la ansiedad y la memoria de los animales sometidos a CIE, que podrían estar relacionadas con el aumento de los niveles de KYN. Esta elevación de KYN no se debía a una translocación de la microbiota intestinal causada por un aumento de la permeabilidad de la barrera colónica. La determinación de la expresión de diferentes marcadores relacionados con KYN, estrés oxidativo e inflamación en el cerebro límbico, reveló un aumento en la expresión de dos miARN (miR-210 y miR-411) y de COX-2, una enzima clave en la inflamación. La secuenciación del transcriptoma del NAc, demostró que existía una activación del sistema inmune en los animales sometidos al modelo CIE. Se estudió si la manipulación de la vía de kinurenina era efectiva para reducir el consumo de etanol en animales dependientes. La administración de Ro 61-8048, un inhibidor de la enzima KMO, redujo el consumo y la preferencia por etanol en ratones macho y hembra sometidos al modelo CIE, sin afectar al consumo de agua, a la vez que produjo un marcado aumento en los niveles de KYN y KYNA, sin modificar los niveles de QUIN, TRP y 5-HT. Los resultados sugieren que Ro 61-8048 reduce el consumo de etanol mediante la modulación negativa de los ¿7nAChR producida por KYNA. Se demostró que la entrada de KYN al cerebro es necesaria para producir la reducción en el consumo de etanol, mientras que su acumulación sostenida en el cerebro permite que los ratones consuman menos etanol por más tiempo. Se descartó que la administración de Ro 61-8048 produjese alteraciones en la ansiedad o en la memoria de los animales sometidos al modelo CIE. En base a los resultados se puede concluir que: 1) el modelo CIE produce alteraciones en el metabolismo del TRP, 2) el aumento en los niveles de KYN observado en el modelo CIE puede estar relacionado con alteraciones en la ansiedad y en la memoria y con una activación del sistema inmune, y 3) la manipulación de la vía de kinurenina, mediante la administración de Ro 61-8048, es efectiva para reducir el consumo y la preferencia por etanol en ratones macho y hembra sometidos al modelo CIE