Identificación de nuevos polimorfismos en genes del sistema inmune y del metabolismo de fármacos para anticipar complicaciones en pacientes sometidos a un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos

Resumo

El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (alo-TPH) es una estrategia potencialmente curativa para neoplasias hematológicas. Es un procedimiento que consiste en la sustitución de un sistema hematopoyético alterado por otro sano, donde los linfocitos del donante destruyen las células leucémicas del paciente. Aunque no está exento de complicaciones como enfermedad de injerto contra receptor (EICR), infecciones, síndrome de obstrucción sinusoidal (SOS), etc. Existen estudios que demuestran que los polimorfismos en genes del sistema inmune o del metabolismo de fármacos se pueden correlacionar con complicaciones post-trasplante. En este contexto este trabajo se ha centrado en primer lugar en identificar nuevos polimorfismos en genes de citocinas y elaborar modelos predictivos que permitan anticipar el riesgo de desarrollar EICR, mortalidad relacionada con el trasplante (MRT), recaída y supervivencia global (SG) en pacientes sometidos a un alo-TPH HLA-idéntico. Como segundo objetivo, detectar nuevos polimorfismos en enzimas del metabolismo de la ciclofosfamida (Cy) y su relación con el desarrollo de complicaciones post-trasplante. Para el estudio de polimorfismos se han diseñado dos paneles de NGS. El primero con 132 genes de citocinas aplicado a 90 alo-TPH HLA-idénticos. Un segundo panel con 13 genes relacionados con las enzimas del metabolismo de la Cy en 182 pacientes sometidos a un alo-TPH haploidéntico. Mediante el panel de citocinas se identificaron 737 polimorfismos. Para la selección de las variables más relevantes se utilizaron modelos de regresión logística bayesiana. Se elaboraron modelos genético/clínicos para las complicaciones post-trasplante en pacientes sometidos a un alo-TPH HLA-idéntico. El modelo seleccionado para EICRa II-IV incluyó la edad del donante y receptor como variable clínica y cinco citocinas (CCL25, CXCR4, CXCL13, IL26 y IL2RA). Para EICRa III-IV se seleccionaron 9 polimorfismos (IL12RB1, IL17A, IL17RA, IL21R, CCL25, CXCR2, CXCL16, IL17D y IL2RA). Para EICRc se seleccionaron 4 citocinas (IL2RA, IL7R, XCR1 y IL3RA) y para EICRc moderada-severa 9 polimorfismos (IL7R (dos variantes), IL17RC, CXCR6, IL10RA, IL25, IL12RB1, IL7 y IL11). En cuanto a la MRT se seleccionaron 6 variables genéticas (IL20RB (dos variantes), IL12RB1, CXCL11, IL15RA y CXCL2). En el caso de la recaída se incluyeron 7 citocinas (IL21R (dos variantes), CCL15 (tres variantes), CCL21, IL21R (dos variantes), CXCL11, CXCR4 y CCR10). Por último, se elaboró un modelo para SG formado por 7 variables (CXCL11, CCL21, CCL16 (dos variantes), IL10RB, CCL25 y IL12RB1). Se clasificaron a los pacientes en alto o bajo riesgo de desarrollar cada complicación, obteniendo una significación estadística menor a 0,0001. Mediante el panel de 13 genes relacionados con el metabolismo de la Cy se identificaron 40 polimorfismos. Para la selección de las variables más relevantes se realizó un estudio mediante métodos estadísticos de riesgos competitivos. Los polimorfismos que reducen la actividad de las enzimas del metabolismo de la Cy se relacionan con mayor incidencia de EICRa, EICRc, MRT y SOS. En este contexto, en el análisis multivariante, se detectó que el polimorfismo rs3211371 en CYP2B6 y el alelo nulo de GSTT1 se asociaron con riesgo de desarrollar EICRa II-IV y III-IV, respectivamente. En cuanto a la EICRc, únicamente se seleccionó un polimorfismo en CYP2A6 relacionado con menor riesgo de EICRc. En la MRT se obtuvo correlación con mayor riesgo de desarrollar esta complicación en CYP2A6 y GSTA1. Únicamente el alelo nulo de GSTM1 se correlacionó con mayor riesgo de SOS. De manera global, el estudio de polimorfismos tanto en genes del sistema inmune como en genes relacionados con el metabolismo de fármacos previos al alo-TPH en donante y receptor permiten anticipar el desarrollo de distintas complicaciones, así como mejorar el manejo terapéutico de los pacientes, acercándonos a una medicina personalizada