Disturbed mitochondrial dynamics in CD8+ T cells impacts antiviral immunity

Resumen

La activación de las células T desencadena cambios en la abundancia, morfología y el metabolismo mitocondrial que modulan la función, diferenciación y supervivencia de las células T CD8+. Las mitocondrias sufren eventos de fusión y fisión, conocidos colectivamente como dinámica mitocondrial, que permiten la adaptación celular a estímulos específicos, señales de estrés y a la disponibilidad de nutrientes. Durante la respuesta inmunitaria, la red mitocondrial de las células T CD8+ se remodela y distintas morfologías mitocondriales se asocian a estados funcionales discretos. Mientras que las células efectoras tienen mitocondrias fisionadas, las células de memoria tienen mitocondrias alargadas. Un trabajo reciente ha demostrado que la fusión de la membrana mitocondrial interna (IMM) mediada por OPA1 es esencial para la supervivencia de las células T CD8+ de memoria circulantes. Sin embargo, el compartimento de memoria es heterogéneo y, además de las células de memoria circulantes, existen células de memoria residentes en tejidos (TRM), que se establecen de forma permanente en tejidos no linfoides donde median una respuesta secundaria local rápida y de mayor magnitud. A diferencia de la memoria circulante, las células TRM CD8+ pueblan una amplia gama de entornos metabólicamente exigentes, y deben adaptarse a los nutrientes, niveles de oxígeno y metabolitos disponibles. El papel de la dinámica mitocondrial en la generación y supervivencia de las células TRM CD8+ se ha estudiado por primera vez durante el desarrollo de esta tesis. Para abordar dicho papel, caracterizamos la activación, función y diferenciación de las células T CD8+ deficientes para OPA1, responsable de la fusión de la IMM, o para OMA1, una metaloproteasa mitocondrial que, al detectar disfunción mitocondrial, proteoliza OPA1 causando fisión, y activa la respuesta integrada al estrés (ISR) en el citoplasma. Analizamos la respuesta mediada por células T CD8+ Opa1-/- u Oma1-/- a la infección intradérmica con el virus vaccinia (VACV), que genera una respuesta T CD8+ sistémica y localizada en la piel. Describimos que durante una infección con VACV en la piel, la ausencia de OPA1 en las células T CD8+ altera la activación temprana, la posterior salida del ganglio linfático drenante (DLN), y la función efectora. Inesperadamente, la eliminación de OPA1 no inhibe la formación de células T CD8+ TRM en la piel ni de las células de memoria circulantes en el DLN. Por otro lado, la deficiencia de OMA1 en linfocitos CD8+ T reduce su activación, así como las respuestas efectora y de memoria circulante, pero aumenta específicamente la generación de TRM. Las células T Oma1-/- CD8+ muestran una activación más prolongada de mTORC1, necesaria para la migración y el establecimiento de TRM. Tras la activación del TCR, OMA1 activa el eje HRI-ATF4 de la ISR, causando una reducción en la expresión de Sesn2, un inhibidor de RagA/B que bloquea la activación de mTORC1. Por lo tanto, la eliminación de OMA1 en las células T CD8+ reduce la ISR, mantiene la activación de mTORC1 y promueve la generación de TRM. Estos resultados tienen el potencial de mejorar la vacunación