Estrategias dietéticas en el manejo de la diabetes mellitus tipo 2 en pacientes con enfermedad coronaria establecida

Abstract

1. Introducción o motivación de la tesis: En las últimas décadas la prevalencia de la diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) ha incrementado drásticamente, suponiendo un grave problema de salud a nivel mundial. Sin signos de recesión en un futuro cercano, esto impone una gran carga al sistema de salud, la economía y la sociedad (1,2). Esto es especialmente relevante en pacientes con enfermedad coronaria (CHD) y T2DM concomitante, pues la presencia simultánea de ambas enfermedades aumenta significativamente el riesgo de desarrollar un nuevo evento cardiovascular y, por tanto, un incremento en la mortalidad (3). Además, se ha demostrado que estos pacientes presentan niveles más altos de productos finales de glicación avanzada circulantes (AGEs) (4,5) y aminoácidos de cadena ramificada (BCAA) (6-8), metabolitos relacionados con ambas enfermedades, que se sugiere, están involucrados en la fisiopatología de la T2DM. Los AGEs y los BCAA están estrechamente relacionados con el estilo de vida, especialmente con el tipo de dieta. Se ha demostrado que el consumo de una dieta mediterránea reduce el riesgo de T2DM y puede estar relacionado con la modulación de los niveles de AGEs y BCAA. Sugerimos que la interrelación entre un patrón dietético saludable específico, como la dieta Mediterránea, los AGEs, los BCAA y la progresión de la T2DM podría beneficiar especialmente a los pacientes con T2DM recientemente diagnosticados debido a su flexibilidad metabólica favoreciendo la remisión de la T2DM (9-11). Esta remisión de la diabetes ha sido descrita tras cirugía bariátrica (12,13) o pérdida de peso intensa, pero recientemente, se ha demostrado que el consumo a largo plazo de modelos de dieta saludable como la dieta Mediterránea puede revertir la T2DM incluso sin restricción calórica (14-16) pero no en todos los pacientes que presentan diabetes (17,18). 2.Contenido de la investigación: En base a estos hallazgos, nuestra hipótesis es que los niveles basales de productos finales de glicación avanzada (AGEs) y/o aminoácidos de cadena ramificada (BCAAs) podrían conducir potencialmente a la identificación de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) y enfermedad coronaria (CHD) que se beneficiarían de intervenciones dietéticas saludables (dieta Mediterránea o dieta baja en grasa) para reducir las complicaciones cardiovasculares y favorecer la remisión de la T2DM. También planteamos la hipótesis de que la reducción de los niveles circulantes de AGEs y/o BCAAs, a través del consumo de estas dietas saludables, podría estar involucrada en el mecanismo molecular que subyace a la remisión de la T2DM en pacientes con T2DM de reciente diagnostico con cardiopatía coronaria previa. Esta tesis se ha desarrollado en el marco del estudio CORDIOPREV (Clinicaltrials.gov número NCT00924937). El estudio CORDIOPREV es un ensayo clínico unicéntrico, prospectivo, aleatorizado y controlado de intervención dietética que incluye 1002 pacientes con CHD, desarrollado en el Hospital Universitario Reina Sofía de Córdoba, España. Antes del reclutamiento y el inicio del protocolo de estudio, se obtuvieron los consentimientos por escrito de todos los participantes. Todos los análisis se realizaron bajo el principio de intención de tratar y todas las modificaciones siguieron la Declaración de Helsinki y las buenas prácticas clínicas, aprobadas por el Comité Ético del Hospital Reina Sofía (Córdoba, España). Los pacientes incluyeron hombres y mujeres de 20 a 75 años con CHD, sin ningún evento clínico relacionado con la cardiopatía coronaria en los 6 meses previos, y fueron aleatorizados para seguir una intervención dietética de 5 años (dieta Mediterránea y dieta baja en grasas, con la misma intensidad de asesoramiento dietético). Los detalles sobre los métodos de estudio, los criterios de inclusión y exclusión y las recomendaciones dietéticas han sido publicados anteriormente (19,20). Entre los 540 pacientes del estudio que presentaban, basalmente, T2DM, 350 pacientes tenían T2DM establecida y 190 pacientes tenían T2DM recién diagnosticada, a los que se midieron los niveles séricos de AGEs (metilglioxal (MG) y N-carboximetil-lisina (CML)) y marcadores ateroscleróticos subclínicos (vasodilatación mediada por flujo braquial (FMD) y el grosor de la íntima-media carotídea -IMT-CC). Igualmente se cuantificaron los niveles de BCAA antes y después de una sobrecarga oral de glucosa. Los resultados mostraron que, basalmente, aquellos pacientes con T2DM establecida presentaron un mayor IMT-CC (un marcador aterosclerótico subclínico relacionado con el daño vascular) que los pacientes con T2DM de reciente diagnóstico, sin diferencias en el FMD (un marcador de aterosclerosis subclínica temprana). Además, cuando se consideró la presencia de disfunción endotelial grave (FMD <2%), los pacientes con T2DM establecida exhibieron niveles séricos de MG más elevados que el resto de los grupos. Tras la intervención dietética, los pacientes de reciente diagnostico presentaron una reducción de los niveles séricos de AGEs sólo tras el consumo de la dieta Mediterránea, que además se asoció con una mayor remisión de T2DM. Además, aquellos pacientes que presentaron una disminución en los niveles de BCAA, tras la dieta Mediterránea, mostraron una mejora en la resistencia a la insulina y en la funcionalidad de las células beta, además de conseguir mayores tasas de remisión de la T2DM, en comparación con una dieta baja en grasa. 3.Conclusión: Los pacientes con T2DM establecida exhibieron niveles basales más altos de AGEs y un aumento de IMT-CC, particularmente en aquellos con disfunción endotelial, en comparación con los pacientes con T2DM recién diagnosticados. Por otro lado, los pacientes con T2DM de nuevo diagnóstico que alcanzaron la remisión de la T2DM fueron aquellos que presentaron niveles basales más bajos de BCAAs o una reducción de los niveles de AGEs circulantes y una modulación del metabolismo de los AGEs tras el consumo de la dieta Mediterránea. Estos hallazgos no se observaron después del consumo de una dieta baja en grasa. Nuestros resultados sugieren que la relación diferencial encontrada entre el metabolismo de los AGEs y los niveles de BCAAs y la remisión de la T2DM, según la dieta consumida, puede potencialmente utilizarse como una herramienta para seleccionar las recomendaciones dietéticas más adecuadas para inducir la remisión de la T2DM, y también reducir las complicaciones cardiovasculares, a través de estrategias nutricionales en pacientes con T2DM de reciente diagnostico con CHD. 4. Bibliografía: 1 Guariguata, L. et al. Global estimates of diabetes prevalence for 2013 and projections for 2035. Diabetes research and clinical practice 103, 137-149, doi:10.1016/j.diabres.2013.11.002 (2014). 2 Magliano, D. J. & Boyko, E. J. in IDF DIABETES ATLAS IDF Diabetes Atlas (2021). 3 Zheng, Y., Ley, S. H. & Hu, F. B. Global aetiology and epidemiology of type 2 diabetes mellitus and its complications. Nat Rev Endocrinol 14, 88-98, doi:10.1038/nrendo.2017.151 (2018). 4 Vlassara, H. & Striker, G. E. AGE restriction in diabetes mellitus: a paradigm shift. Nat Rev Endocrinol 7, 526-539, doi:10.1038/nrendo.2011.74 (2011). 5 Xu, J. et al. Involvement of Advanced Glycation End Products in the Pathogenesis of Diabetic Retinopathy. Cell Physiol Biochem 48, 705-717, doi:10.1159/000491897 (2018). 6 Gancheva, S., Jelenik, T., Alvarez-Hernandez, E. & Roden, M. Interorgan Metabolic Crosstalk in Human Insulin Resistance. Physiol Rev 98, 1371-1415, doi:10.1152/physrev.00015.2017 (2018). 7 Vanweert, F., Schrauwen, P. & Phielix, E. Role of branched-chain amino acid metabolism in the pathogenesis of obesity and type 2 diabetes-related metabolic disturbances BCAA metabolism in type 2 diabetes. Nutr Diabetes 12, 35, doi:10.1038/s41387-022-00213-3 (2022). 8 White, P. J. et al. Insulin action, type 2 diabetes, and branched-chain amino acids: A two-way street. Mol Metab 52, 101261, doi:10.1016/j.molmet.2021.101261 (2021). 9 Lean, M. E. J. et al. Durability of a primary care-led weight-management intervention for remission of type 2 diabetes: 2-year results of the DiRECT open-label, cluster-randomised trial. The lancet. Diabetes & endocrinology 7, 344-355, doi:10.1016/S2213-8587(19)30068-3 (2019). 10 Taylor, R., Al-Mrabeh, A. & Sattar, N. Understanding the mechanisms of reversal of type 2 diabetes. The lancet. Diabetes & endocrinology 7, 726-736, doi:10.1016/S2213-8587(19)30076-2 (2019). 11 Buse, J. B. et al. How do we define cure of diabetes? Diabetes care 32, 2133-2135, doi:10.2337/dc09-9036 (2009). 12 Steven, S. et al. Very Low-Calorie Diet and 6 Months of Weight Stability in Type 2 Diabetes: Pathophysiological Changes in Responders and Nonresponders. Diabetes care 39, 808-815, doi:10.2337/dc15-1942 (2016). 13 Ferrannini, E. & Mingrone, G. Impact of different bariatric surgical procedures on insulin action and beta-cell function in type 2 diabetes. Diabetes care 32, 514-520, doi:10.2337/dc08-1762 (2009). 14 Esposito, K., Maiorino, M. I., Petrizzo, M., Bellastella, G. & Giugliano, D. The effects of a Mediterranean diet on the need for diabetes drugs and remission of newly diagnosed type 2 diabetes: follow-up of a randomized trial. Diabetes care 37, 1824-1830, doi:10.2337/dc13-2899 (2014). 15 Salas-Salvado, J. et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with the Mediterranean diet: results of the PREDIMED-Reus nutrition intervention randomized trial. Diabetes care 34, 14-19, doi:10.2337/dc10-1288 (2011). 16 Blanco-Rojo, R. et al. The insulin resistance phenotype (muscle or liver) interacts with the type of diet to determine changes in disposition index after 2 years of intervention: the CORDIOPREV-DIAB randomised clinical trial. Diabetologia 59, 67-76, doi:10.1007/s00125-015-3776-4 (2016). 17 Ruiz-Canela, M. et al. Plasma branched chain/aromatic amino acids, enriched Mediterranean diet and risk of type 2 diabetes: case-cohort study within the PREDIMED Trial. Diabetologia 61, 1560-1571, doi:10.1007/s00125-018-4611-5 (2018). 18 Rodriguez, J. M. et al. Reduction of serum advanced glycation end-products with a low calorie Mediterranean diet. Nutr Hosp 31, 2511-2517, doi:10.3305/nh.2015.31.6.8936 (2015). 19. Delgado-Lista, J. et al. CORonary Diet Intervention with Olive oil and cardiovascular PREVention study (the CORDIOPREV study): Rationale, methods, and baseline characteristics: A clinical trial comparing the efficacy of a Mediterranean diet rich in olive oil versus a low-fat diet on cardiovascular disease in coronary patients. Am Heart J, 177: 42-50, doi: 10.1016/j.ahj.2016.04.011 (2016). 20. Quintana-Navarro, G.M. et al. Long-term dietary adherence and changes in dietary intake in coronary patients after intervention with a Mediterranean diet or a low-fat diet: the CORDIOPREV randomized trial. Eur J Nutr, 59: 2099- 2110, doi:10.1007/s00394-019-02059-5 (2020).